Wallenberg Academy Fellows

Tvärvetenskaplig forskning om livet på molekylnivå

Tillsammans med sin forskargrupp söker professor Johan Elf grundläggande förståelse om hur fysiken inne i levande celler fungerar. Som nybliven Wallenberg Academy Fellow satsar han på vågad teknikutveckling och argumenterar att tiden är mogen för att knyta ihop naturvetenskaperna.

Johan Elf är professor i fysikalisk biologi vid Uppsala universitet. Hans största drivkraft är att han vill veta hur saker och ting fungerar, som till exempel hur en bakterie på ett kontrollerat sätt kan kopiera alla sina delar på 20 minuter.

– Att dela upp vad vi gör i de klassiska vetenskapliga disciplinerna är irrelevant. Mitt intresse bygger på hur naturvetenskaperna hänger ihop och att vi kan komma överens om hur saker fungerar, förklarar Johan Elf och fortsätter:

– Jag tycker att det är givande att utveckla cell- och molekylärbiologin till kvantitativa vetenskaper baserade på fysikaliska modeller. Utan kvantativa modeller är det ofta omöjligt att säga om det man mäter i cellen är oväntat eller inte. Experimenten måste också vara så välkontrollerade att man ska kunna säga om det är modellerna det är fel på eller om man faktisk upptäckt något nytt. Vi vill komma till en punkt när vi förstår de centrala biologiska processerna så väl, att vi blir glada när ett experiment avviker från modellerna och inte besvikna, vilket ofta är fallet nu.

Därför har han samlat fysiker, mikrobiologer, datavetare, ingenjörer, matematiker och molekylärbiologer i sin forskargrupp för att arbeta på frågeställningar som rör genregeling, transkription och proteinsyntes i bakterieceller.

Transkriptionsfaktorer

På en bildskärm bakom Johan Elf åker en massa små ljuspunkter hit och dit, tillsynes irrationellt och oförutsägbart. Ibland stannar de till en kort sekund för att snart fortsätta sin rastlösa irrfärd. Det skulle kunna vara en skärmsläckare på vilken dator som helst, men det som syns på bildskärmen är så kallade transkriptionsfaktorer inuti en levande bakteriecell. Det är dessa molekyler som styr en cells produktion av RNA och proteiner genom att lokalisera enskilda gener på DNA-strängarna, aktivera generna och sedan färdas vidare för att hitta nya gener att aktivera eller slå av.

Transkriptionsfaktorer är välstuderade under konstgjorda former i provrör, men enligt Johan Elf står molekylerna inför helt andra utmaningar i sin naturliga miljö. Därför har han valt att studera dem på plats i levande bakterieceller och det är dessa studier som han kommer att fördjupa som Wallenberg Academy Fellow.

– Vi studerar framförallt fysikaliska begränsingar för reglering av olika processer inne i cellen. Det handlar mycket om hur molekyler hittar varandra i en miljö där det är packat med andra molekyler och massor av andra reaktiva grupper.

Johan Elf och hans kollegor är bland annat intresserade av hur, och hur fort transkriptionsfaktorerna letar upp och binder till vissa ställen på DNA-strängarna; varför de binder till vissa ställen och inte till andra ställen; hur länge de sitter kvar när de hittar ett ställe; hur de rör sig och vad som händer när de krockar med till exempel replikationsmaskineriet.

"Anslaget ger mig möjlighet att göra mer fria och vågade projekt som tar lång tid. Just metodutvecklingsprojekten är riskfyllda och kräver att många forskare med olika kompetenser arbetar tillsammans under lång tid."

För att hitta rätt ställe att binda till på DNA-strängarna måste alltså transkriptionsfaktorerna, i trängsel med hundratusentals andra molekyler, leta igenom miljontals DNA-baspar på bara någon minut. För att använda en liknelse kan man säga att en transkriptionsfaktor är som en människa som har till uppgift att snabbt hitta en av miljontals böcker i ett bibliotek när de står på slumpmässiga ställen och alla hyllor ser likadana ut. Problemt kompliceras också av att den som letar har så dåligt minne, att hon glömmer bort vilka hyllor hon letat på.

– Det finns fysikaliska begränsningar som gäller även för levende celler, till exempel begränsad tillgång på byggmaterial, energi, tid och slumpmässigheten i kemiska reaktioner. En styrka med kvantativa modeller är att de gör det möjligt att ta hänsyn till dessa fysikaliska begränsningar och därmed begränsa modellerna till vad som är möjligt.  En viktig del av vår forskning är därför att identifiera vilka fysikaliska begränsingar som evolutionen fått kämpa med. När vi förstår begränsningarna förklarar det ofta varför naturen konstureat en biologisk process som den är. 

Ny teknik

Traditionella sätt att märka transkriptionsfaktorer genom att hänga på en större fluorescerande molekyl fungerar inte eftersom det ofta leder till att transkriptionsfaktorerna rör sig och beter sig onaturligt. En del av Johan Elfs projekt handlar därför om att utveckla ny teknik för att byta ut en av cirka 300 aminosyror i ett protein inne i cellen mot en fluorescerande aminosyra. Samtidigt gäller det att bygga extremt känsliga och snabba optiska mikroskop som kan fånga upp ljuset från enskilda molekyler, för att på så sätt kunna följa molekylernas rörelser.

Varför är då denna forskning viktig?

– Vi söker grundläggande förståelse för hur livet fungerar. På lång sikt kan det vara viktigt för utveckling av nya läkemedel, material och energi. Just nu är dock det viktigaste att utveckla tillräckligt noggranna mätmetoder för att kunna avgöra hur bra vi egentligen förstår de mest centrala biologiska processerna, till att börja med i bakterier.

Text: Anders Esselin
Bild: Magnus Bergström