Wallenberg Scholars

Stamcellsforskning mot Parkinsons sjukdom och depression

Johan Ericsons mål är att bidra med så mycket kunskap som möjligt om hjärnans utveckling i embryot. Förståelsen för hur nervceller och omogna stamceller formar hjärnan kan förbättra behandlingen och ge effektivare läkemedel mot sjukdomar som exempelvis Parkinson och depression.

Tre ägg det i mitten med äggulan synligt

I slutet av 1900-talet utmålades stamcellsforskningen som botemedlet för en mängd sjukdomar. Med hjälp av stamceller skulle människokroppen kunna reparera sig själv. Men i takt med att resultaten uteblev tappade allt fler hoppet. Men stamcellsforskarna har oförtrutet arbetat vidare och de senaste åren har också genombrotten börjat komma.

Det finns olika typer av stamceller. Pluripotenta stamceller kan bilda alla celler som finns i vår kropp. Genom att utveckla metoder så att man kan styra stamcellerna att bilda de specialiserade celltyper man vill ha, skulle man kunna behandla vissa sjukdomar genom att ersätta döda, eller defekta celler, med nya celler producerade från stamceller.

– Det har dock visat sig vara lättare sagt än gjort, konstaterar Johan Ericson professor i utvecklingsbiologi vid Karolinska Institutet och Wallenberg Scholar 2011.

"Att hitta gener som styr cellulära processer är oerhört dyrt. Anslaget innebär att vi kan öka takten och att vi inte behöver tänka så mycket på pengar, istället kan vi koncentrera oss på forskningen."

Tillverkning av dopaminceller

I hjärnan finns uppskattningsvis 1 000 olika typer av nervceller, nästan alla bildas i ett relativt tidigt stadium av fosterutvecklingen. Nervceller med speciella funktioner bildas på olika platser i hjärnan och under specifika tidsperioder under embryoutvecklingen. Johan Ericson är intresserad av att förstå de mekanismer som styr nervcellsutveckling i tid och rum.

– Tanken är att om vi kan identifiera de gener som styr uppkomsten av en specifik cell under embryoutvecklingen, borde vi också kunna utnyttja dessa gener som redskap för att massproducera viktiga specialiserade celltyper från stamceller.

Parkinsons sjukdom beror till exempel på att dopaminproducerande celler i mitthjärnan degenererar och dör vilket leder till svåra motoriska problem. Nu finns förhoppningar att man ska kunna behandla sjukdomen genom transplantation av nyproducerade dopaminceller.

Genom att studera hur dopaminceller normalt utvecklas kunde Johan Ericson, tillsammans med några kollegor, identifiera de gener som styr uppkomsten av dopamincellerna och sedan använda generna för att utveckla en mycket effektiv metod för att producera dopaminproducerande celler från pluripotenta stamceller.

Samma forskare har nu skapat liknande metoder för en effektiv framställning av celltyper som har betydelse för andra neurodegenerativa sjukdomar, som ALS och MS samt depression.

– Vi stoppade in olika gener i stamcellerna för att styra cellerna att välja specifika utvecklingsprogram. Det fungerar mycket effektivt i labbmiljö. Men eftersom cellerna är genmodifierade är det är tveksamt om metoden kan överföras till humana celler avsedda för transplantation, förklarar Ericson.

Snart försök på Parkinsonsjuka

Ett problem med pluripotenta stamceller har varit att få stora cellpopulationer att bilda just de celler man vill framställa. Även om man har lyckats producera dopaminceller har de utgjort några få procent av alla celler som utvecklats, majoriteten av cellerna har istället utvecklats till celler som inte är önskvärda och som i värsta fall kan vara skadliga.

– Vår metod innebär att både mängden och kvaliteten på dopaminproducerande celler överstiger tidigare resultat, berättar Johan Ericson.

Men metoden är inte fulländad. Ett problem kvarstår.

– I dag finns det ett flertal olika metoder för att producera dopaminproducerande nervceller av rätt sort, men innan kliniska försök på patienter kan inledas måste man veta att metoderna är helt säkra.

Försök med transplantation av pluripotenta stamceller från möss har i djurförsöksmodeller vid Parkinsons sjukdom visat att en tumörlik överväxt av celler kan utvecklas.

– Vi försöker därför modifiera vår metod för att bli av med celler som kan orsaka tumöröverväxten. I dag finns det egentligen metoder som skulle kunna gå till klinisk prövning. Även om preliminära data också tyder på att mänskliga stamceller inte har samma benägenhet att växa okontrollerat, måste vi veta säkert att det inte sker innan kliniska försök kan inledas.

Johan Ericson är övertyga om att man kommer att lyckas.

– Även om jag inte är inblandad i den kliniska delen så tror jag att försök på Parkinsonsjuka kommer att inledas inom en relativt snar framtid.

Viktig upptäckt av ny signal

Den andra dimensionen i utvecklingen av specialiserade stamceller som Johan intresserar sig för är tiden.

– I den utvecklande hjärnan finns tidsmekanismer som gör att neuronala stamceller utvecklas till olika celltyper vid olika tidpunkter, men hur dessa tidsmekanismer regleras på molekylär nivå vet man mycket lite om.

Johan och hans forskargrupp har studerat den process som börjar med att motorneuroner, de som styr vår motorik, bildas. En process som plötsligt stoppas till förmån för tillverkning av serotoninproducerande celler och när den produktionen upphör bildas istället oligodendrocyter, celler som isolerar nervbanorna och har betydelse vid utvecklingen av MS.

– Hur vet de när de ska börja och avsluta en process? Hur mäter de tid? Det är en väldigt fascinerande, konstaterar Johan och fortsätter att berätta att de hittat en viktig signal.

– Sedan tidigare känner man till den signal som sätter igång tillverkningen av motorneuronerna men nu har vi hittat den som avslutar produktionen och startar serotoninfasen.

Betydelse även för depression och cancer

Det är en viktig upptäckt som kan få stor betydelse för behandlingen av depression. Användningen av antidepressiva medel, SSRI-preparat, som stärker serotoninfunktionen i hjärnan, är i dag mycket stor.

Genom att identifiera den signalmolekyl som framställer serotoninceller under hjärnans normala utveckling har Ericsons forskargrupp utvecklat en mycket effektiv metod för att producera obegränsat med serotoninceller från pluripotenta stamceller.

– På så sätt tar vi fram verktyg, en cellulär plattform, som kan användas för läkemedelsutveckling. Den signal vi hittat gör att man, till skillnad från tidigare, kan starta serotonintillverkningen direkt, utan omvägen via utvecklingen av motorneuronerna, berättar Johan Ericson.

Upptäckten kan också komma att bidra till mer kunskap om hjärncancersjukdomar eftersom signalen forskargruppen hittat tidigare har associerats med tumörbildning i andra organ i kroppen.

Text Carina Dahlberg
Bild Magnus Bergström