Wallenberg Scholars

Ny transportväg för läkemedel mot Alzheimers sjukdom

Det finns inga eller mycket få läkemedel mot sjukdomar i hjärnan, som till exempel Alzheimers. Men en svensk upptäckt ger hopp om att kunna öppna och stänga blodhjärnbarriären vid behov.

Blodhjärnbarriären är en skyddsvall av mycket täta blodkärlsväggar. Den har byggts upp under årmiljonerna för att skydda hjärnan från skadliga substanser i blodet. I barriären finns molekyler som binder till ämnen av helt olika struktur. De kan liknas vid väktare med uppgift att kasta ut oönskade gäster tillbaka in i blodbanan. Bland annat kan det röra sig om ämnen från kosten, som inte får släppas igenom till hjärnan.

Men samtidigt som skyddsmekanismen är livsavgörande, ställer dess effektivitet till problem när man vill leverera läkemedel till hjärnan. Behoven är stora vid neurologiska och psykiatriska sjukdomar.

– Läkemedelsindustrin har slitit sitt hår i decennier eftersom det är en otroligt liten del av de läkemedel som tas fram, som spontant har förmågan att tränga igenom till hjärnan. Det betyder att man går miste om möjligheten att testa potentiellt fungerande läkemedel, säger professor Christer Betsholtz, som är en av 2012 års Wallenberg Scholars.

Okänd passage i hjärnan

Men Betsholtz och hans medarbetare kan nu vara en lösning på spåren. De började redan på 1980-talet forska om tillväxtfaktorer, de proteiner som styr cellernas tillväxt. Det är ämnen som kan spåra ur vid cancer, då tumörceller gör egna tillväxtfaktorer och matar sig själva. Men tillväxtfaktorerna har också flera normala uppgifter i kroppen, något som kunde studeras genom att slå ut generna bakom tillväxtfaktorer hos möss.

– Tekniken att göra så kallade knock out-möss hade då just blivit tillgänglig, och vi bestämde oss för att satsa allt på det och se vart det skulle leda oss, berättar Christer Betsholtz.

När forskarna slog ut tillväxtfaktorerna inträffade en kedjereaktion, bland annat i hjärnan. En av tillväxtfaktorerna, som kallas PDGF-B, ansvarar normalt för att rekrytera en celltyp till blodkärlsväggen som heter pericyter. Nu försvann plötsligt pericyterna.

– Då kände man knappt till existensen av pericyter, men i ett slag så fick vi kunskap om att dessa celler har en avgörande betydelse för blodkärlväggens stabilitet. Och cirka 10 år senare upptäckte vi att pericyterna reglerar blodhjärnbarriären, även detta av en slump, säger Christer Betsholtz.

Forskning på nytt laboratorium

Frånvaron av pericyter öppnade en transportväg över blodhjärnbarriären, som normalt är stängd. Passagen är bara selektivt öppen och utnyttjar små membranblåsor som har förmågan att plocka upp små paket av blodplasma på ena sidan av cellen och transportera över dem till andra änden där innehållet släpps ut.

Upptäckten väcker hopp om att äntligen kunna utveckla metoder att distribuera läkemedel till hjärnan. Det kommande arbetet går ut på att undersöka den molekylära mekanismen i detalj.

Forskningen bedrivs vid Rudbecklaboratoriet i Uppsala, dit Betsholtz nyligen flyttat med sin forskargrupp från Karolinska Institutet. En helt ny inspirerande miljö byggs upp med potential för samarbeten med andra forskargrupper som ägnar sig åt blodkärlsforskning, bland annat Lena Claesson-Welsh, som utnämndes till Wallenberg Scholar år 2009.

Dokumentärfilm väckte forskardrömmen

Uppsala är hemmaplan för Christer Betsholtz. Det var vid universitetet där som han började läsa medicin år 1982, och där tog forskarkarriären fart efter disputationen 1986. Men redan som barn drömde han om att bli forskare. Då var det vetenskapsprogrammen i tv som stimulerade intresset, till exempel Jacques Cousteaus upptäcktsfärder i havsdjupen.

– Det finns stora likheter mellan klassiska upptäcktsresanden och forskning inom medicin och biologi. Allt börjar med en hypotes, baserad på idéer. Sedan designar man ett experiment för att ta reda på om hypotesen är rätt eller fel, och använder all den kunskap som finns och sin logiska förmåga. Ofta pekar resultaten i en helt annan riktning och man hamnar på ett helt nytt spår. Man kan ha hypotesen att man ska åka till Indien, och så hamnar man istället i Amerika.

Blodkärlstillväxt inblandad i många sjukdomar

Under de senaste åren har oväntade upptäckter fört Christer Betsholtz till nya okända farvatten inom forskningen, men med vaskulär biologi, blodkärlsforskning, som det övergripande temat.

Blodkärlens tillväxt är viktig för att förstå en rad olika sjukdomar, förutom i hjärnan även när det handlar exempelvis om cancer, diabetisk ögon- och njursjukdom, lungsjukdom och reumatiska sjukdomar. Men den närmaste tiden står blodhjärnbarriären i fokus.

Visionen är att ta fram metoder för att kunna öppna och stänga passagen vid behov, och att ta reda på om det finns några skadliga konsekvenser av att blodhjärnbarriären står öppen under en kortare eller längre tid.

– Lyckas vi kontrollera transportvägen genom blodhjärnbarriären med en på- och av-signal kommer det att vara väldigt attraktivt för utvecklingen av läkemedel mot de stora folksjukdomarna, som till exempel Alzheimers. Vi ser också framför oss möjligheten till effektivare psykofarmaka och mer av skräddarsydda behandlingar i framtiden, säger Christer Betsholtz.

Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström