Wallenberg Academy Fellows

Ny ljusteknologi belyser orsaken till psykiska sjukdomar

Optogenetik har revolutionerat hjärnforskningen på senare år. Med ljussignaler kan nu Marie Carlén och hennes kollegor slå på och av utvalda nervceller och direkt se hur det påverkar beteendet. Fram växer en atlas över hjärnans nätverk och aktivitet, som bland annat belyser orsaken till psykiska sjukdomar. I framtiden finns hopp om effektivare läkemedel mot till exempel schizofreni.

Som Wallenberg Academy Fellow ska hjärnforskaren Marie Carlén ta fram ny kunskap om hjärnans roll vid psykiska sjukdomar. Målet är att förstå kognition bättre – tankefunktioner som uppmärksamhet, minne, social förmåga och känslor.

Hos exempelvis en patient med diagnosen schizofreni finns kognitiva avvikelser, som kan försvåra vardagliga saker, som att ta sig till jobbet eller förmågan att fatta beslut. Utmaningen är att på detaljnivå kartlägga de biologiska mekanismer som styr hur hjärnan processar sådan information.

– Lyckas det kan man inte bara belysa orsakerna bakom psykiska sjukdomar utan i förlängningen även ta fram nya och effektivare läkemedel, säger Marie Carlén.

Och nu finns en teknik som gör det möjligt för forskarna att styra hjärnans aktivitet. Karl Deisseroth på Stanford University banade väg för det nya fältet optogenetik 2005. Metoden går ut på att modifiera enskilda nervceller i hjärnan hos försöksdjur med en gen som producerar ett ljuskänsligt protein. De celler som har modifierats kan därefter med hjälp av ljus från en laser eller lysdiod slås av eller på likt en strömbrytare.

Fast i återvändsgränd

Marie Carlén hörde talas om den nya metoden under sin tid som postdok på MIT i Boston. Hon sysslade egentligen med stamceller och hade kommit in i en återvändsgränd.

– Jag satt uppgiven och visste inte vad jag ville forska på härnäst, när jag fick höra talas om optogenetik. Tanken slog mig att den tekniken borde kunna användas till att försöka förändra hjärnverksamheten i möss för att efterlikna vad som sker vid psykisk sjukdom.

Om försöksdjuren uppvisade samma avvikande beteende som hos verkliga patienter skulle det bli ett direkt bevis för vilka nervceller i hjärnan som är inblandade i psykisk sjukdom. Den första studien publicerades 2009 i samarbete med Deisseroths forskargrupp, och resultaten gav mersmak.

"Det känns som ett kvitto på att många framstående forskare anser att det jag ägnar mig åt är otvivelaktigt bra. Det är skönt att även andra vågar tro och satsa på mig som forskare. Anslaget ger också ekonomiska förutsättningar för en djärvare approach. Nu kan jag genomföra de projekt som jag annars bara går och funderar på."

Nervceller som styr information

Nu fortsätter Carlén sin forskning på hemmaplan vid Karolinska Institutet genom att studera en lång rad celltyper i olika regioner av hjärnan. Särskild uppmärksamhet riktas mot nervceller som kallas parvalbumin, PV-interneuron. De inhiberar andra nervceller och bestämmer på så sätt när andra nervceller får vara aktiva.

– PV-interneuronen är oerhört viktiga för hur hjärnan processar information. De dikterar vilka nervceller som är aktiva, och när, och på så sätt skapas mönster och nätverk av aktivitet, vilket kan liknas vid en kod. Den koden vill jag knäcka och förstå, eftersom den representerar till exempel kognitiva tankeprocesser.

Man kan också genom att mäta hjärnans elektriska aktivitet se att PV-interneuronen påverkar rytmiska signaler i hjärnan som kallas gamma-oscillationer. I normalfallet är hjärnvågorna synkroniserade när vi utför olika kognitiva tankeprocesser, som när vi koncentrerar oss på en uppgift. Men vid schizofreni är synkroniseringen av hjärnvågorna störd, ett fenomen som kan bero på förändrad aktivitet eller funktion av PV-interneuron.

– Vi använde optogenetik i möss för att visa att PV-interneuron helt på egen hand kan generera gamma-oscillationer. Teorin hade funnits i mer än fyrtio år, men vi var först med att kunna visa det i den levande hjärnan.

Genom att manipulera aktiviteten av PV interneuron med optogenetik i möss, så har det även gått att visa hur det resulterar i avvikelser i djurens uppmärksamhet, minnesförmåga och till och med sociala beteende, ett direkt bevis för den centrala roll denna typ av nervceller och inhibition spelar i kognitiva tankeprocesser.

Komplexa psykiska sjukdomar

Marie Carlén är noga med att betona att psykiska sjukdomar är komplexa. Det går inte att studera hallucinationer och vanföreställningar hos gnagare. Men det går att välja ut kognitiva problem, vissa grundläggande tankeprocesser, och finna en stark koppling till människor.

– Det är inte meningsfullt eller realistiskt att modellera en hel sjukdom som schizofreni, men däremot kan vi på det här sättet för första gången belysa grundläggande aspekter av sjukdomen. Vår typ av forskning visar också att ha en psykisk sjukdom inte innebär att ”vara tokig”, utan att det är ett tillstånd där hjärnan inte fungerar normalt.

Marie Carlén talar nästan litet filosofiskt, och det finns stråk av ångermanländska kvar i rösten från uppväxten vid Höga kusten. Karriärvägen har inte varit rak, hon hann med både avhopp från läkarlinjen och fyra sabbatsår innan det blev biologistudier på Stockholms universitet. Men den idédrivna forskningen har till slut blivit hennes stora passion.

– Alla kan bli forskare. Man behöver inte ha gått på särskilda skolor eller ha föräldrar som är forskare eller läkare. Men man ska vara djärv i sin forskning – det är enda sättet att lyckas oavsett om man har pengar eller inte. Har man bara intresset och viljan så kan man nå hur långt som helst.

Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström