Wallenberg Scholars

Molekyler med betydelse för fetma, diabetes och neurologiska sjukdomar

Carlos Ibáñez beskriver sig själv som en molekylnörd. Genom att studera livets minsta byggstenar vill han hitta förklaringar till större biologiska sammanhang. Både när de fungerar som de ska, och när det går fel och sjukdomar uppstår.

– I grunden är jag molekylärbiolog och vi är lite besatta av molekyler. Ofta hyser vi en nära relation till några speciella molekyler som vi vill veta allt om. Hur de fungerar, hur de binder till celler och hur de påverkar cellers funktion, förklarar Carlos Ibáñez som är professor i neurovetenskap med inriktning mot molekylär neurobiologi.

Det är framförallt tillväxtfaktorer och deras receptorer, mottagarmolekyler på cellens yta, som har fångat hans intresse. De har stor betydelse för bland annat nervsystemets utveckling, signaleringen mellan celler samt kroppens ämnesomsättning, metabolism.

Carlos Ibáñez sysslar med grundforskning, där sökandet efter ny kunskap står i fokus och eventuella tillämpningar kan ligga långt borta. Men för några år sedan insåg han att det finns en möjlighet att genetiskt konstgjorda tillväxtfaktorer i framtiden skulle kunna användas vid behandling av nervsystemets sjukdomar som exempelvis epilepsi, Alzheimers och Parkinsons.

– Nervtillväxtfaktorer påverkar nervcellers överlevnad och tillväxt. Vi tror därför att om man kan förstå exakt hur det sker så kan man också utveckla nya läkemedel för flera sjukdomar som beror på att nervceller skadas.

Forskningsgenombrott

Nervtillväxtfaktorer finns över allt i kroppen, de fungerar som budbärare men det som gör dem riktigt intressanta är att budskapet, signalen, tolkas på olika sätt av cellerna.

– Jag använder tillväxtfaktorerna lite som ett fönster för att titta in på större biologiska processer. Olika molekyler visar olika vyer som kan ge nya perspektiv och infallsvinklar.

Han menar att det mer handlar om tur och bra känsla om man hittar något som kan leda fram till ett forskningsgenombrott.

Om det var det eller något annat som gjorde att Carlos Ibáñez och hans forskargrupp hittade något som ingen före dem gjort, är osagt. Men de har kunnat visa att en receptor kallad ALK7 har en central betydelse för hur kroppen reglerar både lagring av fett vid högt kaloriintag och frisättning av insulin i blodet. Något som öppnar för nya möjligheter när det gäller framtida behandling av både fetma och diabetes.

– När vi först hittade receptorn, 1996, visste vi inte att den hade någon betydelse för metabolismen. Men vi upptäckte att om man tog bort receptorn hos möss gick insulinnivåerna upp samtidigt såg vi att de, trots att de fick en mycket energirik kost, inte gick upp i vikt på samma sätt som de möss som hade kvar receptorn. Det verkade som de utan receptorn blev resistenta mot fetma, berättar Carlos Ibáñez.

Det visade sig att lipolysprocessen, den process som söndrar fettet, ökar när man tar bort ALK7.

"Det här forskningsbidraget ger möjlighet att fortsätta jobba med högsta möjliga ambitionsnivå, att ta ut svängarna och pröva nya vägar i forskningen."

Långt till användning

Nu håller forskargruppen på att undersöka hur en muterad variant av ALK7 som de konstruerat, påverkar vuxna möss. Det finurliga är att receptorn kan styras och slås av och på i mössen och på så vis kan man bättre undersöka processen.

– Genom att inaktivera genen skulle man, som det ser ut, kunna höja insulinnivåerna hos de med diabetes men även påverka energiupptaget. Vilket på sikt skulle kunna öppna nya vägar för behandling av fetma och diabetes.

Men Carlos Ibáñez är noga med att understryka att en sådan behandlingsmetod för människor fortfarande är i sin linda.

Dr. Jekyll och Mr. Hyde

Under tiden som Wallenberg Scholar kommer han också att fortsätta sin forskning om receptorn P75 som reglerar nervtillväxtfaktorn. Carlos Ibáñez beskriver receptorn lite som Dr. Jekyll och Mr. Hyde.

– Den har en god sida som gör att den ökar neuroners tillväxt och överlevnad, men också en dålig som gör att den i vissa fall fungerar tvärt om och istället minskar tillväxten eller dödar neuronerna och gliacellerna och bidrar på det sättet till neurologiska sjukdomar.

Det motstridiga beteendet beror på vilka signalvägar receptorn aktiverar och hur de balanseras mot varandra. Carlos Ibáñez vill hitta ett sätt att förhindra starten av den negativa processen.

– Receptorn uttrycks tidigt i utvecklingen av nervsystemet men sedan tystas den för att endast dyka upp vid mindre neuronskador och städa bort döda celler. Men vid sjukdomar som Alzheimers, ALS, stroke eller epilepsi skapar den ohämmad celldöd som åstadkommer massiva skador.

För att förklara hur processen går till tar han upp en sax. Saxens två ben illustrerar de två proteinkedjorna som receptorn P 75 består av.

– Receptorn åstadkommer en rörelse som sätter igång den negativa processen. Om man kan stoppa den så kan man också stoppa celldöden.

Carlos vill därför söka igenom, screena, tusentals små molekyler för att hitta en som stoppar rörelsen eller gör så att proteinkedjorna inte binds ihop.

– På så vis skulle vi kunna behålla de positiva sidorna och undvika celldöd, förklarar han.

Text Carina Dahlberg
Bild Magnus Bergström