Wallenberg Academy Fellows

Molekylära maskiner under lupp

Med hjälp av avancerade mikroskopitekniker, och en del improvisation, försöker Sebastian Deindl lista ut hur cellernas molekylära maskiner fungerar. Ökad kunskap om dessa komplexa cellulära mekanismer kan i förlängningen kasta nytt ljus på svåra sjukdomar.

Bakom en diskret svängdörr i labbkorridoren finns ett litet mörklagt rum. Därinne står ett mikroskop som Sebastian Deindl har byggt för att kunna studera de proteinmaskiner som sköter ruljangsen i kroppens celler. Proteinmaskinernas uppgift är bland annat att interagera med våra gener och katalysera kemiska reaktioner, berättar han.

­–Jag har alltid varit fascinerad över alla dessa molekylära maskiner i våra celler som utför allt arbete, varav de flesta är proteiner. De är väldigt komplicerade och sofistikerade samtidigt som de är mycket små och bara kan ses i mikroskop.

Mikroskopets röda och gröna laserstrålar kan användas för att undersöka levande molekyler ”in action”. Sebastian Deindl, som gillar att surfa, har döpt sitt mikroskop till Hookipa efter en känd hawaiiansk våg.

– När jag kom från USA hit till SciLifeLab i Uppsala hade jag varken forskargrupp eller labb, jag började från noll. Så i väntan på att lokalerna skulle bli klara byggde jag Hookipa i ett tillfälligt kontor.

Ursprungligen kommer han från Tübingen i Tyskland, och det var där han inledde sin utbildning i biokemi. Examensarbetet gjordes vid University of California, Berkeley, och Sebastian Deindl blev sedan kvar där för att doktorera. Han lärde sig bygga mikroskop under åren som postdoktor vid Harvard University i Boston.

– Mitt mål är att förstå hur de här proteinmaskinerna fungerar på molekylär nivå. Man kan likna det vid att få möjlighet att undersöka ett främmande rymdskepp. Det första du vill göra är att öppna motorhuven och titta på den fantastiska teknologin, och försöka förstå strukturen och hur de olika delarna rör sig.

”Det är verkligen spännande. Anslaget gör det möjlighet för oss att ha ett multidisciplinärt arbetssätt i forskningen. Det har också gett mig tillgång till ett nätverk där jag får träffa och prata med några av de mest passionerade forskarna i Sverige.”

Steg mot nya terapier

På Harvard arbetade Sebastian Deindl hos professor Xiaowei Zhuang, en pionjär i utveckling och användning av fluorescerande avbildningstekniker för att studera enstaka celler i realtid.

– Proteinmaskinerna, precis som andra maskiner, måste röra på sig för att göra sitt jobb. Strukturerna är inte statiska. Den utrustning jag använde i Xiaowei Zhuangs labb, och några av de angreppssätt för avbildning som jag själv utvecklade där, var inriktade mot dynamiken i proteinmaskinerna. Jag ville kunna se hur de rör sig när de arbetar.

Han använde tekniken bland annat för att studera en typ av enzymer som kan förändra tillgången till vår genetiska information. Det här är en mekanism som är mycket betydelsefull för uppkomsten av sjukdomar. Om den inte fungerar optimalt, om fel del av den genetiska informationen är tillgänglig på fel tid och plats i cellen, då kan konsekvensen bli svåra sjukdomar som cancer.

– Några av de mekanismer vi arbetar med är direkt relevanta för människors hälsa. Om vi har tur kommer vi att förstå en eller flera mekanismer för hur proteinerna regleras mycket bättre. Och om det blir så kan vi försöka gå vidare och titta på hur vi kan utveckla preparat som kan modulera det beteendet, till exempel i samarbete med SciLifeLab och läkemedelsindustrin.

Forskargruppen arbetar nu vidare med att undersöka hur proteinmaskinerna styr genernas uttryck. De studerar också proteiner som kan manipulera den genetiska informationen.

– Verkligen fascinerande grejer. Vi vill även undersöka proteiner som är involverande i cellulära transportprocesser.

Ny vinklar

Sebastian Deindl försöker lösa sina forskningsproblem genom att studera dem ur så många vinklar som möjligt. Det hade inte gått utan stödet från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, menar han.

– Den typ av multidisciplinär forskning som vi vill göra i min forskargrupp kräver att vi är ett team med varierad vetenskaplig bakgrund. Alla dessa discipliner kan tillsammans förhoppningsvis ge en sammanhängande bild av hur proteinmaskinerna fungerar.

All teknik är på plats och igång. Frågorna forskargruppen arbetar med är väldigt ambitiösa, konstaterar Sebastian Deindl, och det krävs både skicklighet, hårt arbete och en del tur för att nå målen. De siktar på att ligga i framkant inom området kvantitativ biomedicinsk forskning.

– Det kan handla om att sätta siffror på hur snabbt något rör sig, eller hur lång tid vissa processer tar, eller hur mycket energi olika steg i proteinmaskineriets arbetscykel kräver.­

Mycket improvisation

Inne i det mörka rummet demonstrerar Sebastian Deindl hur mikroskopet Hookipa fungerar. Cellprovet belyses med den röda eller gröna lasern, eller båda, och sedan samlas den fluorescerande emissionen in för att till exempel mäta avstånd. Allt kan följas på datorskärmen intill.

Det är nödvändigt att vara något av en uppfinnarjocke, en MacGyver, för att bli framgångsrik inom experimentell forskning, menar Stefan Deindl.

– Inget fungerar perfekt på en gång och det är alltid mycket improvisation i det vi gör. Man måste ofta vara extremt flexibel.

Text Susanne Rosén
Bild Magnus Bergström