Wallenberg Scholars

Modellerar med livets arkitektur

Byggde du mycket med lego när du var barn? Frågan dyker upp i huvudet när Gunnar von Heijne berättar om sin forskning. Han utforskar livets arkitektur, mer specifikt strukturen hos proteiner som vindlar sig genom cellernas väggar. Genom att byta ut proteinernas byggstenar lär han sig hur konstruktionen fungerar.

Kroppens alla celler är omgivna av ett membran, en mur av skyddande feta molekyler som är ogenomtränglig för de flesta av kroppens övriga molekyler. Samtidigt behöver celler samspela med sin omgivning. Därför finns tusentals olika proteiner inbäddade i membranet. Vissa av dessa känner av och fångar upp hormoner och signalämnen, till exempel insulin, adrenalin och serotonin. Andra fungerar som transportörer. De släpper ut och in ämnen som cellen behöver, exempelvis socker, fett och salter. Membranbundna proteiner styr över många skeenden i cellen och cirka hälften av alla läkemedel verkar via dessa.

Men det som fascinerar Gunnar von Heijne är inte proteinernas egentliga roll i kroppen, utan deras grundläggande arkitektur – varför de ser ut som de gör.

− Det handlar mycket om hur det går till när proteinerna sätter sig i membranet, vad som bestämmer deras orientering, varför vissa delar av ett membranprotein hamnar på utsidan av cellen och andra på insidan, säger Gunnar von Heijne.

En kurs i franska ändrade kursen på forskningen

Vad gör då att någon fångas av så intrikata biokemiska detaljer? Jo, ett intresse för franska. Gunnar von Heijne var nybakad civilingenjör i kemi och försökte som doktorand beskriva biologiska system med hjälp av matematiska metoder. Men som omväxling tog han en kvällskurs i teknisk franska på KTH.

− Som doktorand behövde man inte betala och det var en rolig lärare. Det ledde till att jag började prenumerera på La Recherche, en fransk populärvetenskaplig tidskrift, säger Gunnar von Heijne.

En dag läste han en artikel om proteiner i cellens membran.
Proteiner är uppbyggda av tjugo olika varianter av aminosyror. Dessa aminosyror sitter sammankopplade i långa kedjor. Artikeln handlade om Günter Blobel, en forskare i New York, som hade upptäckt att många membranbundna proteiner har en speciell sekvens av aminosyror i ena änden. Det var som en adresslapp, en signalsekvens, som visade att proteinet skulle transporteras till cellens membran.

Gunnar von Heijne fångades av en illustration av förloppet som han tyckte verkade litet ologisk. Signalsekvensen i proteinets början var ritad som att den passerade tvärs igenom genom cellens membran och gick ut på andra sidan. Varför då?

− Om signalsekvensen skulle interagera med membranet, borde det inte gå ut på andra sidan utan stanna i membranet. Det var något i teckningen som inte stämde, säger Gunnar von Heijne.

Han angrep frågeställningen med matematiska metoder och gjorde bland annat en uppskattning av hur mycket kemisk energi det skulle kosta för signalpeptiden att ta sig genom cellens membran.

Många av aminosyrorna i signalpeptiden är feta. Därför trivs de bland allt fett i membranet och vill gärna stanna där. Energiåtgången blev ganska stor när signalpeptiden, i de teoretiska modellerna, lämnade membranet för att gå ut på andra sidan. Illustrationen i La Recherche var sannolikt felaktig.

Gunnar von Heijne publicerade sina resultat i en vetenskaplig tidskrift och där snappades hans beräkningar upp av själva GünterBlobel, numera Nobelpristagare. Blobel imponerades av den nya infallsvinkeln; att man kunde räkna på biokemiska processer.

− Jag blev inbjuden till en konferens på Long Island utanför New York. Det var många superkända cellbiologer där, men det förstod jag inte då, säger Gunnar von Heijne.

Efter föredraget kom många fram och ville prata. För en ung doktorand var det en stor sak som gav mersmak. Han blev fast i de membranbundna proteinernas värld.

− Jag hade lite tur som fick en så bra start. Jag blev känd som en av de första som försökte räkna på de här grejerna, säger Gunnar von Heijne

”Det är en väldigt fin uppmuntran och en unik möjlighet att ta lite större risker i forskningen eftersom vi nu har bra finansiering fem år framåt. Kan man ha det bättre?”

Förutsägelser av proteiners arkitektur

Ungefär samtidigt började forskare kunna studera gener på allvar. Varje gen innehåller en kod, som en ritning, för hur ett protein ska se ut. Från genkoden kunde Gunnar von Heijne förutsäga ordningen av aminosyror i membranbundna proteiner. Genom att med statistiska metoder jämföra en mängd proteiner, kunde han räkna ut deras arkitektur och beskriva hur de långa kedjorna av aminosyror slingrar sig fram och tillbaka genom cellens membran. De delar som befinner sig inuti själva membranet byggs upp av feta aminosyror. I de loopar som går på ut- och insidan, sitter istället laddade aminosyror.

Gunnar von Heijne statistiska metoder blev kraftfulla verktyg som tusentals forskare världen började använda i studier av membranbundna proteiner. För att finslipa metoderna testar hans forskargrupp också teorierna i praktiken, genom experiment. De byter ut aminosyror i proteinerna och ser vad som händer med konstruktionen. På så sätt har kunskaperna kring de membranbundna proteinernas arkitektur blivit än mer detaljerade.

Vad forskargruppen gör just nu? Jo, de har just hittat på en metod för att mäta med vilka krafter ett membran suger in en aminosyrakedja vid själva tillverkningsprocessen av ett protein. Forskargruppen fortsätter att ta fram kunskap som är grundläggande för att förstå några av livets viktigaste molekyler

Text Ann Fernholm
Bild Magnus Bergström