Wallenberg Scholars

Med ögat som fönster för diabetesstudier

Transplantation av Langerhanska öar med sina insulinproducerande betaceller till ögat kan komma att bli framtidens behandlingsmetod för att stabilisera blodsockernivåerna hos diabetiker. Bakom forskningen står diabetesforskaren Per-Olof Berggren.

Per-Olof Berggren understryker dock att det framförallt är som forskningsverktyg den aktuella metoden kommer att ha en avgörande betydelse.

– Transplantation av de Langerhanska öarna till ögat gör det möjligt att studera de insulinproducerande betacellerna med hög upplösning, under lång tid i den levande organismen med såväl intakt kärl- som nervförsörjning. Ögat fungerar som ett naturligt kroppsfönster, konstaterar Berggren.

Det låter som en smått galen idé, att flytta bukspottkörtelns insulinproducerande celler till ögat, men djurförsök har visat att det fungerar och steget att prova metoden på människor ligger troligtvis bara några år framåt i tiden.

– De studier vi har gjort på apor i Miami visar på bättre blodsockernivåer så vi har stora förhoppningar att det också ska fungera på människor, förklarar Per-Olof Berggren.

Skonsam försöksmetod

Med hjälp av olika typer av avancerade mikroskopsystem kan forskarna följa den komplicerade process som reglerar insulinfrisättningen i realtid.

– Vi får hela den systembiologiska bilden av vad som händer, utan att vare sig skada eller avliva djuren.

Som Wallenberg Scholar ska Berggren ta försöken vidare. Han har goda förhoppningar om att under de närmaste åren klargöra i detalj de processer som reglerar insulinfrisättningen under normala betingelser samt varför dessa inte fungerar vid diabetes hos såväl mus som apa och människa. Detta är av avgörande betydelse för att skapa nya och mera adekvata behandlingsprinciper vid diabetessjukdom.

"Det är en stor ära att bli Wallenberg Scholar. Stiftelsens bidrag till min forskning är definitivt mycket viktigt och möjliggör för mig att såväl anställa spetsforskare utifrån som att fokusera på mera långsiktiga och komplexa frågeställningar."

Snabbt växande folksjukdom

Per-Olof Berggren är professor i experimentell endokrinologi och föreståndare för Rolf Lufts forskningscentrum för diabetes och endokrinologi vid Karolinska Institutet. Han leder en forskargrupp på omkring 35 personer i Stockholm, har ett intensivt samarbete med forskare i Miami och Korea och håller nu på att bygga upp ytterligare ett samarbete med forskare i Singapore.

Målet är att förstå orsakerna till en av världens snabbast växande folksjukdomar – diabetes. Och att Korea och Singapore är samarbetspartners är ingen slump. Mer än elva procent av dessa länders befolkningar har diabetes, vilket är mer än dubbelt så många som i Sverige.

– Vårt samarbete utgår från den forskning som sker vid Karolinska Institutet. Samarbetet med Miami ger oss högkvalitativ human vävnad medan försöken på apor görs i Asien, förklarar han.

Viktiga pusselbitar

Berggren och hans medarbetare har inriktat sig på att förstå mekanismerna bakom frisättningen av insulin. De vill kartlägga de signalsystem som finns i de insulinproducerande betacellerna i bukspottkörtelns Langerhanska öar. Förutom de insulinproducerande betacellerna är även de glukagonproducerande alfacellerna och somatostatinproducerande deltacellena med och reglerar sockernivåerna i blodet. Men det är bara insulinet som kan sänka blodsockernivåerna. Vid diabetes är funktionen hos samtliga dessa tre celltyper förändrad.

Berggrens forskargrupp har visat att de glukagonproducerande alfacellerna stimuleras av just glukagon och att samma princip gäller för de insulinproducerande betacellerna. Det betyder att det finns en självreglerande effekt i den Langerhanska ön, där en cell som frisätter något av dessa hormoner omedelbart får en beställning om att nyproducera mer av det frisatta hormonet.

– Genom att vi skaffar oss kunskaper om hur hormonerna reglerar sin egen produktion kan vi på sikt även studera defekter i processen. Om defekterna har en betydelse för diabetessjukdomen är det viktiga pusselbitar som kan falla på plats, säger Per-Olof Berggren.

Skillnad på möss och människor

För några år sedan upptäckte forskargruppen att strukturen hos de Langerhanska öarna, och därmed regleringen av insulinfrisättningen, var annorlunda i människa jämfört med den i mus.

– Det var en viktig upptäckt och vi insåg att de tidigare studier som gjorts på möss inte nödvändigtvis stämmer vad det gäller människa.

De Langerhanska öarna hos möss innehåller en stor mängd nerver som har kontakt med de hormonfrisättande cellerna. Men hos människa visade det sig att nervsystemet endast har en indirekt kontakt med dessa celler genom att påverka blodflödet.

– Detta var oväntat. Att basala cellulära mekanismer mellan möss och människor skiljer sig åt så mycket hade ingen trott. Skillnaden i funktion och struktur är stora, konstaterar Berggren.

Upptäckten att frisättningen inte kontrolleras direkt av nerver utan indirekt genom att nerverna etablerar kontakt med kapillärerna i de Langerhanska öarna, kan få stor betydelse för framtida läkemedel mot diabetes Men även de olika hormonfrisättande cellernas lokalisering i de Langerhanska öarna skiljer sig mellan mus, apa och människa. De är mer blandade hos såväl apor som människor.

Lovande resultat

Omkring 90 procent av de som har diabetes har typ 2-diabetes, det som vi tidigare istället kallade åldersdiabetes. Tidigare var det endast vuxna som insjuknade men i dag drabbas även barn.

Vid typ 2-diabetes finns betacellerna kvar men de är blinda för förändringar av blodsockerkoncentrationen och frisätter inte rätt mängd insulin. Vid typ 1-diabetes, som framför allt drabbar barn och ungdomar, inträffar en autoimmun reaktion och kroppens immunförsvar dödar insulincellerna.

– Tillsammans med forskare i Miami använder vi nu ögat som plattform för att studera de olika immunologiska och inflammatoriska reaktioner som äger rum i de Langerhanska öarna vid diabetes. Vi har redan genererat en mängd spännande resultat vad det gäller kontakten mellan betaceller och T-celler och hur denna kontakt kan påverkas genom att till exempel tillsätta olika ämnen direkt till ögat.

Ovisst om metoden fungerar för människor

Efter de lyckade försöken med att bota diabetessjuka möss, genom att transplantera Langerhanska öar till den främre ögonkammaren, har forskargruppen fått många frågor om metoden också skulle kunna fungera på människor och om den skulle kunna ersätta de levertransplantationer man i dag utför.

– Det är omöjligt att besvara i dagsläget. Det vi kan konstatera är att de försök som vi har gjort på diabetessjuka apor i Miami hitintills har varit mycket lyckosamma och inte förknippade med några som helst problem för djuren. Även om vi inte kunde få aporna helt oberoende av insulinbehandlingen kunde vi förbättra blodsockerregleringen genom att de transplanterade betacellerna fick igång en egen insulinproduktion.

En av fördelarna med att transplantera Langerhanska öar till ögat är att de blir snabbt blodförsörjda.

– Även om man inte kan transplantera tillräckligt med Langerhanska öar för att helt bota diabetes kan man förhoppningsvis minska behovet av tillsatt insulin. Det skulle vara en stor vinst att kunna motverka skadliga svängningar i blodsockerkoncentrationen genom att höja den diabetessjukes egna insulinproduktion, konstaterar Per-Olof Berggren.

Text Carina Dahlberg
Bild Magnus Bergström