Wallenberg Academy Fellows

Kartlägger neurobiologin bakom obehagskänslor

Vid sjukdomar som till exempel reumatism, tuberkulos och aids är kroppen inflammerad. Immunförsvarets signalmolekyler påverkar också hjärnan och bidrar till nedstämdhet och depression. Som Wallenberg Academy Fellow försöker David Engblom kartlägga den neurobiologiska grunden för sådana obehagskänslor.

Den grekiske poeten Archilochos myntade en gång för länge sedan liknelsen att räven vet många saker, men igelkotten vet en stor sak. David Engblom identifierar sig tveklöst med igelkotten. För honom är det viktigt att göra saker ordentligt. Han vill gärna gå på djupet istället för att hoppa runt mellan många olika frågor.

– Blir jag intresserad av en frågeställning så är det lätt att jag biter mig fast. Ibland är det en svaghet, men ofta tycker jag att det är en styrka.

Sitt yrkesval, forskningen, beskriver han med uttryck som intellektuellt utmanande, vansinnigt roligt och vanebildande. Han vill göra skillnad och när hans karriär väl är över hoppas han kunna titta tillbaka och konstatera att världen faktiskt hade varit lite sämre utan hans forskargärning.

Samtidigt menar David Engblom att framgång inom forskningen inte bara handlar om kunskap och klokskap, utan också om tillfälligheter och tur.

– Att forska är lite grann som att gå i en skallgångskedja. Man kan göra ett bra jobb även om man inte hittar något eftersom man helt enkelt har hamnat på fel ställe i kedjan. Det är inte alltid så att den som verkligen hittar något har gjort ett bättre jobb än de andra, utan alla i hela kedjan behövs.

Arg och extra motiverad

David Engblom mer eller mindre halkade in i forskningen efter sitt tredje år på läkarlinjen. Han gick en forskarförberedande kurs, tyckte det var kul och började sommarjobba på ett forskningsprojekt. Projektet gick ganska dåligt vilket gjorde honom både arg och extra motiverad. Sedan blev han doktorand och det gick också dåligt i början, men det tog sig allteftersom och landade riktigt bra tillslut.

– Jag kan villigt erkänna att jag hade tur som doktorand. Jag råkade helt enkelt hamna i ett bra projekt och det gjorde att det gick bra även för mig. Dessutom hade jag väldigt roligt.

Den ursprungliga planen, som handlade om att disputera och sedan återvända till läkarlinjen, skrinlades. Han valde forskaryrket, något han aldrig har ångrat.

I sitt doktorandprojekt jobbade David Engblom med frågeställningen: hur kan hjärnan veta att den ska utlösa feber? Området intresserar honom fortfarande, men den ursprungliga frågeställningen har utvecklats en del sen då. Som Wallenberg Academy Fellow handlar hans forskning framför allt om hur signalmolekyler, intermediärer, som aktiverar immunförsvaret också kan bidra till symptom som nedstämdhet, depression och aptitlöshet. Han kommer också att studera kopplingen mellan inflammation, negativa tankar och drogberoende, och dessutom varför droger egentligen är så beroendeframkallande.

"Det är väldigt positivt. För det första är det en kvalitetsstämpel, ett bevis på att folk tror på det vi gör. För det andra ger det en ekonomisk långsiktighet. Jag tycker det är väldigt sunt att man låter saker ta tid i forskningen, det gör att man verkligen kan jobba färdigt och göra saker bra innan man publicerar. Sen är det också viktigt för nätverksskapandet och jag har fått träffa många dynamiska människor i den här gruppen av fellows."

Belöning och bestraffning

I hjärnans så kallade mesolimbiska system finns vissa nervcellsgrupper, kretsar, som vid stimulering ger upphov till känslor av välbehag och belöning och andra nervcellsgrupper som vid stimulering ger upphov till känslor av obehag och bestraffning.

– I vanliga fall är de här systemen i balans med varandra, men ibland kan balansen förskjutas åt ett eller annat håll. Till exempel kan beroendeframkallande droger överaktivera och ”kapa” belöningssystemet vilket leder till ett sjukligt begär efter drogen. Sjukdomar, inklusive inflammatoriska tillstånd som reumatism, aids och tuberkulos, kan också rubba balansen mellan systemen.

Utmaningen som sporrar David Engblom är att förstå hur detta går till, det vill säga att förstå den neurobiologiska grunden för upplevelser av belöning eller bestraffning. Kedjan mellan orsak och verkan är lång och komplicerad och inbegriper förutom hjärnan också helkroppsfysiologi, inklusive immunförsvaret, blodcirkulationen och nervsystemet.

– Först måste vi identifiera vilka av de inflammatoriska ämnen som utsöndras av immunförsvaret som är viktiga för att utlösa de olika inflammatoriska symptomen. Nästa steg är att förstå hur dessa substanser tar sig från kroppen och in i hjärnan. Det kan vara via en nerv eller också via små blodkärl. Vi vet till exempel att cytokiner binder till blodkärlens endotelceller och att dessa celler i sin tur utsöndrar prostaglandiner i hjärnan.

Därefter försöker man förstå vilka nervcellsgrupper prostaglandinerna binder till eller vilka nervcellsgrupper som nås av neurala budskap från nerver som leder in i hjärnan från kroppen. De är då inne i det mesolimbiska systemet där signalsubstanser som dopamin, serotonin och kroppsegna opioider utlöser känslor av välbefinnande och obehag.

– Vi jobbar med celltypsspecifika modifikationer hos muterade möss som till exempel saknar vissa receptorer som signalsubstanserna binder till. Mössen får ett inflammatoriskt stimuli och sedan observerar vi deras beteende med hjälp av en modell som kallas betingad platsaversion.

Utifrån observationerna försöker David Engblom och hans kollegor sedan lägga pussel och förstå hur sambandet mellan orsak och verkan ser ut.

– Hjärnan är som en stor bok som är redo att läsas. Att kunna koppla något som händer på molekylär nivå och nervcellsgruppsnivå till något man känner igen i sina egna beteenden och tankar – det är häftigt.

Text Anders Esselin
Foto Magnus Bergström