Wallenberg Academy Fellows

I utrymmet mellan generna söker han cancerns orsaker

I de långa DNA-molekylerna finns våra gener. Men 97 procent av DNA-kedjan är inte gener, utan något annat. Något oviktigt, trodde man länge. Nu verkar forskning tvärtom visa att ”mellan-delarna” kan vara en fråga om liv och död. Erik Larsson Lekholm vid Göteborgs universitet vill hitta de viktiga avsnitten, och förstå deras roll vid cancer.

Erik Larsson Lekholm vid Institutionen för biomedicin i Göteborg, har ingen brist på arbetsmaterial. Han är bioinformatiker, och studerar de enorma mängder data som är resultatet av tusentals DNA-kartläggningar av både frisk och sjuk mänsklig vävnad.

– Att kartlägga det första mänskliga genomet tog tretton år och kostade flera miljarder dollar. I dag kan man på bara några dagar, för kanske femtontusen kronor, ta fram sekvensen för en cancertumörs hela DNA. Att det har blivit så mycket billigare och lättare gör att det går att undersöka delar av kedjan som forskare inte har prioriterat innan, säger Erik Larsson Lekholm.

Det som har varit prioriterat, är de så kallade proteinkodande delarna. Det betyder de delar av DNA-kedjan som är gener. Gener kan bli avlästa av cellen och stå som mall vid tillverkningen av proteiner. Proteinerna har sedan en avgörande roll i många processer i kroppen.

Kedjan mellan generna är också aktiv

Det är vanligt att sjukdomar beror på att något blivit fel i proteinproduktionen. Därför verkar det logiskt att fokusera på generna när man vill veta något om hälsa och sjukdom. Men på senare år har forskning visat att det inte bara är generna som spelar roll. Det DNA som ligger mellan generna är mer aktivt än man tidigare trott. Mycket tyder på att förändringar i de genfria delarna av kedjan ibland kan leda till cancer.

– I vårt arbete jämför vi DNA från en tumörcell med DNA från en frisk cell från samma patient och söker efter mutationer, alltså förändringar i kedjan. Den riktigt stora utmaningen är att förstå vilka förändringar som spelar roll. Många är bara ”passagerarmutationer”, som hänger med utan att göra något.

Men var i kedjan kan man då hitta viktiga mutationer?

För det första har delar av DNA till uppgift att styra avläsningen av generna. Om de delarna muterar, kan det hända att produktionen av ett protein minskar eller ökar så att sjukdomen påverkas.

För det andra finns det delar av kedjan som faktiskt blir avlästa, fastän de inte står mall för proteiner. Istället bildas vid avläsningen enbart RNA-molekyler. Vid proteintillverkning är RNA ett mellanled – men det finns också RNA-molekyler som agerar på egen hand. Sådana kan spela roll till exempel hos patienter med äggstockscancer, vars celler Erik Larsson Lekholm och hans kollegor har studerat. I patienternas cancerceller upptäckte forskarna en DNA-sekvens som fanns i fler kopior än i de friska cellerna, så att mer av ett visst RNA bildades. Detta extra RNA skulle kunna spela en roll för sjukdomen.

Måste förstå slumpen för att hitta det verkligt oväntade

Det hade varit enklare att identifiera skadliga förändringar om alla mutationer varit jämnt utspridda över vårt DNA. Men så är det inte. Delar av kedjan är mer benägna att förändras. Det betyder att i vissa områden är sannolikheten större för att en viss förändring återkommer hos många patienter, och ändå inte har någon betydelse för sjukdomen.

– Det vi letar efter är oväntade förändringar som återkommer hos många olika patienter. Men för att förstå vad som är oväntat, måste vi förstå vad som är slumpmässigt…

För att lösa det problemet krävs ett samarbete mellan människa och maskin. Forskarna måste utforma bra bioinformatiska metoder för att analysera materialet, och bra program för datorerna, som sedan kan göra grovjobbet genom att söka igenom enorma mängder data i jakten på förändringar och mönster. Därefter måste forskarna titta på mönstren, och avgöra om de är viktiga.

”Att bli utsedd till Wallenberg Academy Fellow är väldigt hedrande. De pengar jag får gör det också möjligt att utveckla mitt labb i nya riktningar, och bygga ut den experimentella delen. Jag tror det har stor betydelse för vilken riktning forskningen tar.”

Nu byggs ett nytt labb för att testa upptäckterna

Hittills har Erik Larsson Lekholms forskargrupp i stort sett bara sysslat med ren bioinformatik; deras laboratorium har funnits i datorerna. Men som Wallenberg Academy Fellow har han nu börjat bygga upp en ny, experimentell verksamhet med cellodlingar.

– Jag har kommit fram till att det inte räcker att jobba i datorn. För att ta nästa steg i forskningen måste vi arbeta vidare i labbet med det vi hittar bioinformatiskt.

I cellerna testas molekyler som gruppen tror kan vara viktiga, och man gör experiment med bland annat UV-ljus för att se vad som händer när strålningen får cellernas DNA att mutera.

Erik Larsson Lekholms pappa var forskare på läkemedelsföretaget AstraZeneca. Där sommarjobbade Erik när han fortfarande gick i skolan. Steg för steg växte intresset för forskningen. Men det tog tid och mycket eftertanke, via en utbildning till ingenjör, en mastersexamen i bioinformatik och ett examensarbete på Sahlgrenska universitetssjukhuset, innan han var helt övertygad.

– Att bestämma sig för att ha en egen akademisk karriär var lite skrämmande. Det är en tuff bana. Men nu vill jag aldrig sluta. Det är ett privilegium att ha ett jobb som inte går ut på att generera vinst, utan där jag får pengar från donatorer och från våra gemensamma skattemedel, för att utforska något som jag är nyfiken på.

Text Lisa Kirsebom
Bild Magnus Bergström