Wallenberg Scholars

Hundens gener – nycklar till mänsklig sjukdom

Extremt riktad avel har gett olika hundraser deras unika karaktärer. Liten, stor, rynkig, rufsig, lång och platt nos. Men aveln har också låst in olika sjukdomar i deras gener. Nu utnyttjar Kerstin Lindblad-Toh att rasen tollare får reumatism och att schäfrar får eksem för att hitta den genetiska grunden till motsvarande mänskliga sjukdomar.

Storskaligt. Det ordet beskriver Kerstin Lindblad-Tohs forskning.

När hon berättar om alla sina projekt är det som att hon befinner sig i ett genetiskt universum där allting är möjligt. Men så plötsligt ramlar hon ner på jorden, till veterinärkliniken på SLU eller till reumatologen på Akademiska sjukhuset. Där finns de patienter som driver henne framåt, människor och djur med genetiskt grundade sjukdomar.

Hennes mål: att förstå vilka gener som fallerar så att det går att utveckla bättre diagnosmetoder och behandlingar.

Vägen in i storskaligheten började för snart femton år sedan. Kerstin Lindblad-Toh hade en postdok-tjänst i Boston och undersökte genetiska variationer hos möss.

En dag gick hon in till sin chef, den framstående genetikern Eric Lander, för att få stöd för en ny idé. Han kontrade med ett drömförslag:
– Han sa: »Du kan leda sekvenseringen av musens arvsmassa så kan du leta efter fler sjukdomsvariationer«, säger Kerstin Lindblad-Toh.

Möss är en av forskningens viktigaste modellorganismer och att få leda kartläggningen av arvsmassan var en enorm möjlighet. Helt plötsligt befann sig Kerstin Lindblad-Toh mitt i genetikens världscentrum.

Andra däggdjur ger kunskap om människans arv

Sedan dess har hon lett kartläggningar av 29 olika däggdjurs arvsmassa; ett nödvändigt steg för att bättre förstå människan.

– När vi ser vilka delar av arvsmassan som är lika hos olika däggdjur, kan vi också förstå vad som är viktiga i människans arvsmassa, säger Kerstin Lindblad-Toh.

Jämförelsen har varit avgörande för att hitta arvsmassans strömbrytare, de som styr vilka gener som ska slås på och av i en cell.

– Det är bland annat därför vi har kartlagt arvsmassan hos så många däggdjur. De flesta sjukdomsmutationerna kommer att ligga i de delar som är lika hos alla däggdjur, säger Kerstin Lindblad-Toh.

Hon leder arbetet med ryggradsdjurens arvsmassor vid Broad Institute of Harvard and MIT i Boston, samtidigt som hon leder Science for Life Laboratory i Uppsala. Familjen bor därför på två ställen och tycker att de får ut det bästa av två världar.

Hennes forskning vid Uppsala universitet syftar framförallt till att med hunden som utgångspunkt förstå mänskliga sjukdomar.

– Hunden är en bra modellorganism för att hitta sjukdomsgener. De får cancer, diabetes, hjärt- och kärlsjukdomar, tvångssyndrom och inflammatoriska sjukdomar. Raserna har bildats på ganska kort tid, kanske 100 år. När man har avlat har man valt ut beteenden, färg eller form. Men samtidigt har det omedvetet kommit med anlag för till exempel skelettcancer eller eksem, säger hon.

Läkare, veterinärer och genetiker i unikt samarbete

I Uppsala har hon utvecklat ett ganska ovanligt nätverk där alla har lite olika infallsvinkel på samma problem:

– Vi har ett nära samarbete mellan hund- och människoläkare som pratar med varandra på ett konstruktivt sätt, säger Kerstin Lindblad-Toh.

Läkare och veterinärer jämför sjukdomssymptom hos människa och djur. Sedan undersöker Kerstin Lindblad-Toh om orsaken till likheterna finns att spåra i generna. Ett pågående exempel är den reumatiska sjukdomen SLE, där immunförsvaret attackerar leder och organ. Här fungerar hundrasen tollare som modell.

– Vi har hittat fem olika regioner i hundens arvsmassa som väldigt tydligt ligger till grund för den här sjukdomen, säger Kerstin Lindblad-Toh.

Många av förändringarna verkar styra speciella immunceller, T-celler. Normalt ska de aktivera immunförsvaret mot sjukdomsframkallande virus och bakterier. Men vid SLE har T-cellerna snedtänt och vänder sig istället mot den egna kroppen.

"Wallenberg Scholaranslaget betyder mycket på två olika sätt. Dels är det en validering av att det man göra är nyttigt och bra. Det andra är man kan använda Wallenbergpengarna lite friare än vanliga forskningsanslag. Det är inspirerande att kunna få testa nya idéer medan de är färska."

Nästa steg är att kartlägga SLE-sjuka människors arvsmassa. Hos människor kan sjukdomen ha lite olika ansikten. Vissa patienter får till exempel njurproblem, andra blir ljuskänsliga eller får stroke. Genom att studera dessa undergrupper hoppas Kerstin Lindblad-Toh hitta genetiska riskfaktorer som i förväg kan visa vilka patienter som löper risk att utveckla olika komplikationer.

– Då kan man hjälpa patienterna på ett mer specifikt vis. Till exempel kanske man kan välja ut de som behöver få läkemedel för strokerisk, säger Kerstin Lindblad-Toh.

På frågan om den genetiska orsaken till SLE är likartad hos människor och hund, svarar hon att hon inte kan prata om det. De data de har fått fram är ännu inte offentliga. Men efter lite påtryckning kommer ett hemlighetsfullt:

– De första resultaten ser bra ut.

Detta är bara ett exempel på alla de sjukdomar som Kerstin Lindblad-Toh har tagit sig an. Även inom detta område jobbar hon storskaligt:

– Vi jobbar med en ganska stor mängd sjukdomar, 20–30 olika, säger hon.

Bröstcancer, skelettcancer, lymfom, mastocytos, eksem, och periodiska febrar. För att nämna några.

Text Ann Fernholm
Bild Magnus Bergström