Projektanslag

Hopp om att knäcka arvsmassans gåtfulla kod

Det mänskliga genomet liknar en bok skriven på ett okänt språk. Bokstäverna känns igen, men man förstår inte orden. Nu hoppas forskare kunna knäcka vad som kallas den regulatoriska koden i DNA. Det skulle bana väg för en förståelse av hur generna uttrycks och i förlängningen belysa uppkomsten av cancer, diabetes och hjärt- och kärlsjukdomar.

Det har snart gått 15 år sedan kartläggningen av människans DNA, ett av de största vetenskapliga genombrotten någonsin. Hela den mänskliga genuppsättningen består av cirka tre miljarder baspar, som i sin tur bildar cirka 20 000 gener. Nu är tekniken så pass billig att enorma mängder data kan produceras baserade på scanningen av arvsmassan från enskilda individer. Det ger hopp om att kunna förstå mekanismerna bakom allvarliga sjukdomar och att kunna ta fram skräddarsydda behandlingar mot exempelvis cancer.

– Vi kan börja förstå varför vissa individer är predisponerade för olika sjukdomar, även om det rör sig om komplicerade samband, säger Jussi Taipale, som är professor i medicinsk systembiologi vid Karolinska Institutet.

Taipales forskargrupp är inriktad på att förstå transkription, den regulatoriska koden i DNA som bestämmer var och när generna uttrycks. En särskild grupp proteiner, så kallade transkriptionsfaktorer, läser koden. De känner igen och binder till specifika avsnitt av DNA-strängen. Men fortfarande vet forskarna mycket litet om vilka avsnitt av DNA-strängen som transkriptionsfaktorerna binder till – och varför.

– Vi förstår arvsmassans språk på ett konceptuellt plan. Det kan beskrivas som att jag vet att spanska är ett språk uppbyggt av meningar. Bokstäverna är desamma som i svenska eller engelska. Meningarna har ett objekt och ett subjekt. Men trots den informationen kan jag ändå inte läsa spanska, eftersom jag inte begriper orden, förklarar Jussi Taipale.

Hundratals gener kopplas till cancer

Tidigare forskning har visat att det finns ett stort antal gener som kan bidra till en abnorm celltillväxt. Mer än 300 olika gener kan kopplas till cancer. Här finns också ett nära samband till transkriptionsprocessen. Flera av cancergenerna är antingen komponenter i signalvägar som reglerar aktiviteten av transkriptionsfaktorer, eller fungerar själva som transkriptionsfaktorer.

– Det viktigaste med vårt projekt är därför att förstå mekanismerna bakom transkriptionen. Vad är det som styr tillväxten av normala vävnader och i tumörceller. Strävan är att uppnå en förståelse på systemnivå av hela det samlade nätverket kring transkriptionen.

Genetiskt material från många individer

En av metoderna som används är genomtäckande associationsstudier. Den bygger på att man samlar in genetiskt material från ett stort antal individer och jämför generna i olika positioner med olika egenskaper. Finner man gener med tidigare dokumenterade avvikelser som innebär en förhöjd sjukdomsrisk, så kan dessa användas som markörer för att göra djupare analyser.

– Vi har bland annat funnit en specifik transkriptionsfaktor som binder starkare till en DNA-sekvens, som vissa individer med en högre risk för prostatacancer bär på. Ett liknande fynd gäller tjocktarmscancer.

Fokus ligger nu på att tolka de individuella variationerna av DNA och hur denna variation mer precist påverkar risken för sjukdom, särskilt cancer. Men det är en utmaning att hantera de stora mängderna data. Den tekniska utvecklingen har skenat iväg och förändrat förutsättningarna för forskningen, säger Jussi Taipale.

– Vi kan nu på förhållandevis kort tid samla in enorma mängder information. Men trots detta tar forskningen lång tid att utföra. Det kan ta ett helt år att gå igenom alla data. Analysfasen håller på att bli allt viktigare. Det krävs bättre program som kan hitta specifika och relevanta mönster.

Svårare att göra grundläggande upptäckter

Förändringen märks även på forskargruppens sammansättning. Projekten blir allt mer tvärvetenskapliga, och särskilt antalet dataingenjörer har ökat. Men det blir inte nödvändigtvis enklare att göra de stora genombrotten.

– Vi vet redan så pass mycket att det blir allt svårare att göra helt nya upptäckter. Om vi går tillbaka 50 år så kunde forskare inom vårt fält börja studera nästan vad som helst och hitta helt grundläggande saker om hur cellen fungerar. Det var ett blankt blad. Nu krävs en större noggrannhet med vilka forskningsspår man väljer att följa om man ska kunna göra nya fynd.

Jussi Taipale har ändå varit med om upptäckter som gett resultat. På Johns Hopkins University i USA publicerade hans grupp ett fynd, som ett läkemedelsbolag snappade upp och kunde använda för att ta fram ett nytt läkemedel.

– Men i den här forskningen vet vi i dagsläget inget om vilka mediciner eller behandlingar som kan bli ett framtida resultat, säger Jussi Taipale. När vi väl vet hur genuttrycken styrs blir nästa steg att skapa en modell för hur kombinationer av olika faktorer reglerar genuttryck i normala celler och i till exempel cancerceller. Förhoppningsvis kan det resultera i ökad kunskap om de mekanismer som ligger bakom vanliga sjukdomar.

Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström