Wallenberg Clinical Scholars

Han vill bromsa utvecklingen av ALS-sjukdom

Vid amyotrofisk lateralskleros, ALS, förtvinar motorneuroner i hjärna och ryggmärg. Peter Andersen har upptäckt att vissa proteiner klumpar ihop sig i nervcellerna under sjukdomens gång. Nu hoppas han att forskningen ska leda till att sjukdomsutvecklingen kan bromsas.

Länge var orsaken till ALS okänd, men Peter Andersen och hans forskargrupp har hittat sjukliga klumpar av proteinet superoxiddismutas-1, SOD1, i nervceller hos drabbade.

– Vår forskning inriktar sig på ärftliga och molekylära faktorer och fokus ligger på proteinet SOD1, säger Peter Andersen, överläkare och professor i neurologi vid Umeå universitet.

Peter Andersen har arbetat som ALS-läkare sedan 1992, parallellt har han forskat om sjukdomen.

– Som neurolog leder jag en stor ALS-mottagning på Norrlands universitetssjukhus i Umeå, där träffar jag patienter från hela Sverige, berättar han.

1993 hittade en amerikansk forskargrupp mutationer i genen som kodar för SOD1 hos vissa ALS-patienter. I samma veva upptäckte Peter Andersen och kollegan Stefan Marklund en okänd mutation hos svenska och finländska patienter.

– Sedan dess har 188 mutationer hittats varav 44 av vår grupp. Hos cirka 6 procent av alla ALS-patienter hittar vi en ärftlig förändring i SOD1-genen, och det finns olika nedärvningsmönster. Det finns ett nära samband mellan typ av mutation i SOD1-genen och typ av ALS-sjukdom.

Normalt ska den långa aminosyrakedja som bildar SOD1 vecka sig till ett fungerande kompakt och välstrukturerat protein som tar hand om giftiga syreradikaler. En mutation i SOD1 medför att proteinet felveckar sig och bildar stora klumpar istället. När forskargruppen injicerade SOD1-klumpar i nedre ryggmärgen hos möss ledde det till att felveckad SOD1 spred sig upp genom ryggmärgen och hjärnan samtidigt som mössen utvecklade en ALS-sjukdom.

– Vi drar slutsatsen att ALS är en prionsjukdom där felveckad SOD1 sprider sig från nervcell till nervcell. Inne i den nya cellen framkallar SOD1-prionet felveckning av det befintliga SOD1, som i sin tur sprider sig till nästa cell.

Antikropp ger hopp

En viktig upptäckt är att felveckad SOD1 har vissa kännetecken på ytan som går att påvisa med antikroppar.  Peter Andersen och hans forskargrupp har förhoppningar om att sådana antikroppar kan leda till en terapi som kan bromsa sjukdomsförloppet.

– Vi börjar nu förstå hur felveckning av proteiner kan leda till förlust av nervceller. Enligt en ny teori är det proteinet Abeta som felveckas vid Alzheimers sjukdom och vid Parkinsons sjukdom felveckar alfa-synuklein. Felveckad Abeta och alfa-synuklein har många likheter med felveckad SOD1, säger Peter Andersen.

Peter Andersen menar att de behöver större kunskap om själva felveckningsprocessen för att veta om den går att hämma.  En idé är att försöka stabilisera SOD1-molekylen så den inte veckar sig felaktigt.

– Flera av de mutationer vi har hittat i SOD1 är mycket intressanta, de ger värdefull information om vilka delar av molekylen som har betydelse för felveckningsprocessen.

Som Wallenberg Clinical Scholar ska Peter Andersens forskargrupp försöka bromsa sjukdomsprocessen genom att hindra SOD1 från att fortsätta att felvecka och klumpa ihop.

Forskargruppen har bland annat tagit fram en antikropp som specifikt binder till SOD1-klumpar. Förhoppningen är att antikropparna ska kunna neutralisera det felveckade SOD1-proteinet och förhindra spridning.

– Lovande försök på möss pågår men många till försök behöver göras för att vi ska veta vilka delar av den felveckade SOD1-molekylen som är bästa målet för antikropparna.

Flera sjukdomar

En annan del av projektet är att förstå olika typer av ALS. Det finns 32 kända gener för sjukdomen. En mycket viktig upptäckt av Umeågruppen var att alla obducerade ALS-patienter hade klumpar av felveckad SOD1 i sina nervceller.

Upptäckten gör det sannolikt att hämning av SOD1-molekylen måste ingå som en del av behandlingen av alla typer ALS-sjukdom för att behandlingen ska bli effektiv.

– Våra obduktioner visar till exempel att patienter med mutation i genen C9orf72 har stora klumpar av felveckat SOD-protein trots att SOD1-genen inte är muterad. Även patienter som inte är bärare av något känd sjukdomsgen har felveckad SOD1 av samma utseende.

En annan överraskning är att sjukdomen pannlobsdemens har många genetiska likheter med ALS och Umeågruppen har hittat felveckad SOD1 i dessa patienters hjärnor.

Andra intressanta frågor är varför SOD1, som finns i alla celler, endast ställer till problem i nervceller. Eller varför vissa anlagsbärare av sjukdomsgener förblir friska.

– Vi känner nu till fem ärftliga anlag som skyddar eller minskar risken för insjuknande. Kanske kan man använda dem för att senarelägga insjuknandet, menar Andersen.

Eftersom allt fler fynd tyder på att det finns samband mellan ALS och andra neurodegenerativa sjukdomar, hoppas ALS-gruppen att deras forskning inte bara ska ge ökad förståelse för ALS utan också ge ny generell kunskap som går att föra över till sjukdomar som bland andra Parkinsons och Alzheimers.

Text Carina Dahlberg
Bild Magnus Bergström