Wallenberg Academy Fellows

Han söker ny kunskap om glukostransportörer på atomnivå

Ett påtvingat byte av laboratorium förändrade David Drews vetenskapliga fokus från kriminalteknik till biokemi och membranproteiner. Som Wallenberg Academy Fellow är hans ambition att på detaljerad nivå förstå både struktur och funktion hos cellmembranens glukostransportörer.

– Jag har en ingenjörs perspektiv på de frågor jag jobbar med och jag betraktar det jag gör som ingenjörskonst.

David Drew är född och uppvuxen på Nya Zeeland. På fritiden gillar han mest att surfa – på riktiga havsvågor, vara med sin familj, läsa science fiction fantasy och träna. På jobbet drivs han av nyfikenhet. Han älskar utmaningar, att tänka i strategier, att lägga pussel och att försöka förstå hur saker fungerar och hänger ihop.

Resan in i biokemins värld började på ett universitet i Nya Zeeland. Han läste fysiologi och farmakologi, men hade egentligen inga planer på att bli forskare. Sitt mastersarbete gjorde han inom ett kriminaltekniskt projekt där hans uppgift var att utveckla av ett nytt system för DNA-profiler. Experimenten utfördes i ett laboratorium på ett universitet där de just då höll på med stora renoveringar. En dag var det hans laboratorium som skulle byggas om och han blev tvungen att hitta en ny laboratorieplats.

– Jag hamnade tillsammans med en grupp biokemister. Chefen där var fantastiskt trevlig, forskargruppen var väldigt bra och jag fick en första inblick i kristallografi, strukturbiologi och vad man kan göra med proteinstrukturer. Jag blev helt enkelt kär i både vetenskapen och människorna som jobbade där.

När han var klar med sin masteruppsats stannade han därför kvar på biokemilaboratoriet och jobbade ett år som forskningsingenjör. Sedan sökte han en doktorandtjänst med fokus på membranproteiner på Stockholms universitet, fick tjänsten och disputerade efter fem år. Därefter följde sju år som postdoktor och forskare vid Imperial College London, innan han återigen sökte sig tillbaka till institutionen för biokemi och biofysik vid Stockholms universitet.

Specifika proteinkanaler

Som Wallenberg Academy Fellow är David Drews huvudsakliga mål att på detaljerad nivå förstå hur vissa molekyler transporteras in och ut ur celler genom specifika proteinkanaler.

– Vi jobbar med membranproteiner som till exempel transporterar glukos, som är en viktig energikälla, från blodet och in i cellerna. Vi vill förstå vad som händer på atomnivå och då måste vi studera både proteinstrukturen och proteinernas funktion.

För att bestämma glukostransportörernas tredimensionella struktur använder sig David Drew och hans kollegor av röntgenkristallografi. Tekniken handlar om att producera stora mängder av det protein som ska bestämmas, få proteinet att bilda välordnade kristaller och att belysa kristallerna med röntgenstrålning. Poängen med röntgenstrålningen är att den avslöjar var atomernas valenselektroner, det vill säga elektronerna i atomernas yttersta skal, sitter. Resultatet blir ett så kallat diffraktionsmönster som visar atomernas positioner. Denna information kan sedan användas för att konstruera en elektrontäthetskarta, som i sin tur kan analyseras med hjälp av ett datorprogram för att bygga upp tredimensionella modeller av proteinet.

"Om jag inte hade fått det här anslaget så hade jag inte haft möjlighet att forska vid Stockholms universitet. Anslaget har också gett mig möjligheten att bygga upp en egen forskargrupp med tre postdoktorala forskare och två doktorander."

Välordnade kristaller

Den stora utmaningen handlar om att få fram membranprotein i tillräckligt stora mängder och att få proteinet att bilda välordnade kristaller. För att lyckas extrahera proteinerna från de membranstrukturer de sitter i måste forskarna hitta ett lösningsmedel som formar så kallade miceller av exakt rätt storlek för ett visst protein. Miceller är klotformiga ansamlingar av tvättmedelslika molekyler där de vattensökande huvudena pekar utåt och de vattenavvisande svansarna pekar in mot mitten. På så sätt kan micellen extrahera och omsluta ett membranprotein som också är vattenavvisande.

– Rätt storlek innebär att micellerna ska vara stora nog att låta proteinet fortsätta vara normalt veckat, och samtidigt små nog för att tillåta kontakt mellan proteinerna så att de kan bilda välstrukturerade kristaller.

En annan utmaning är att förstå skillnaden i dynamik och reglering mellan membranproteiner hos bakterier och däggdjur. Forskarna jobbar ofta med protein från bakterier eftersom de är mer stabila, men även om strukturen i princip är densamma hos däggdjur så skiljer sig nivån på styrning och kontroll väsentligt.

– Föreställ dig att cellväggen är en gammaldags slottsport som går upp och ned, men nu har den här dörren en massa olika elektroniska knappar för att styra och kontrollera i vilken riktning och med vilken hastighet porten rör sig. Det är samma sak i en däggdjurscell, de här proteinerna regleras och justeras hela tiden beroende på olika yttre förhållanden. Det är en sak vi inte kan lära oss från att studera bakterieproteiner, för den typen av avancerad reglering finns inte i bakterieceller.

David Drews forskning kan visa sig vara viktig för utveckling av nya läkemedel. Cancerceller är till exempel mer känsliga för läkemedel som blockerar membranproteiner som transporterar glukos eftersom de behöver mer energi än friska celler.

Text Anders Esselin
Bild Magnus Bergström