Wallenberg Academy Fellows

Han söker detaljerad kunskap om cellernas energifabrik

Martin Ott har alltid gillat svåra problem. Därför är det inte förvånade att han forskar på cellernas komplicerade energifabrik, mitokondrierna. Hans mål är att förstå hur de tillverkar proteiner och hur proteinerna byggs ihop i den livsviktiga andningskedjan. På sikt kan det få betydelse för sjukdomar som beror på icke-fungerande mitokondrier.

Under sin uppväxt klättrade Martin Ott på klippor och berg i södra Tysklands alpina, storslagna landskap. Idag söker han istället sina utmaningar och insikter i cellernas mikroskopiska värld. Enligt honom själv har han lärt sig mycket av sportklättringen som han nu har nytta av i sin forskning.

– För att lyckas som klättrare måste man jobba hårt och vara passionerad. Man måste också vara envis, uthållig, flexibel, optimistisk och analytisk. Dessutom måste arbeta metodiskt och lösa en massa små problem på vägen för att nå hela vägen fram. På så sätt tycker jag att sportklättring liknar forskning, berättar han.

Passionen för mitokondrier drabbade honom när han gick en kurs i bioenergetik under tredje året av sin grundutbildning på universitetet. Det var när han och hans kurskamrater höll på med elektronmikroskop och han såg sin första egna bild av mitokondrier som det sa klick.

– Det var fantastiskt. Jag tyckte det var så häftigt. Tidigare hade vi bara läst om mitokondrier, men nu: Wow, där är de! Jag blev närmast besatt och fastnade direkt.

Samspel mellan proteinkomplex

Med tanke på att Martin Ott alltid har gillat utmaningar och svåra problem så kanske det inte är så konstigt att han fastnade för just mitokondrier. I mitokondrierna finns nämligen den ytterst komplicerade andningskedjan som också är livsavgörande eftersom den skapar den energi som är nödvändigt för att vi ska kunna andas, leva och utföra våra arbeten.

Andningskedjan består av flera stora och samspelande proteinkomplex. De utbyter elektroner med varandra och pumpar protoner från mitokondriernas insida till deras utsida. På så sätt laddas mitokondriemembranet upp, det blir plus på den ena sidan och minus på den andra, som ett batteri. Laddningen utnyttjas för att tillverka energirika molekyler, ATP, som sedan kan användas som energikälla till det mesta som kroppens celler behöver göra.

Som Wallenberg Academy Fellow ska Martin Ott med hjälp av klassisk biokemi och modern genetik studera hur ett av de stora proteinkomplexen, cytokrom bc1-komplexet, i andningskedjan byggs ihop. Förhoppningen är att denna forskning ska ge grundläggande och generaliserbara kunskaper om mitokondriernas proteintillverkning.

– Vi är intresserade av hur mitokondrierna gör proteiner och hur proteinerna sedan sätts ihop i andningskedjan.

”Att få ett sådant erkänt och framstående anslag är fantastiskt bra för mig och min forskargrupp. Det ger oss ekonomiska möjligheter att fokusera på de stora frågorna och att ta risker utan att vara rädda för att misslyckas. Anslaget gör det också möjligt för mig och min familj att stanna i Sverige för gott.”

Två olika sorters protein

Andningskedjans proteinkomplex består av två olika sorters protein, dels protein som tillverkas inne i mitokondrierna och dels protein som kommer utifrån, det vill säga från cellens cytoplasma. Att sätta ihop de här olika proteinerna till ett proteinkomplex kräver en avancerad koordinering mellan proteintillverkningen inne i mitokondrierna och inflöde av proteiner från cytoplasman.

– Man kan jämföra det med ett löpande band på en bilfabrik: det behöver finnas precis lagom mycket av de olika bildelarna vid olika tidpunkter för att en bil ska kunna byggas ihop på ett bra sätt.

I tidigare forskning har Martin Ott och hans forskargrupp identifierat ett proteinkomplex som har just denna reglerande funktion. Det binder till ribosomer inne i mitokondrien och ser till att RNA läses av och översätts till proteinet cytokrom b. Sedan binder det till det nybildade proteinet och hjälper det att sättas ihop med andra proteiner i andningskedjan. Saknas andra proteiner som behövs i andningskedjans proteinkomplex så fortsätter det här koordinerande proteinet att vara bundet till cytokrom b. Därmed kan det inte heller sätta igång ny syntes av cytokrom b i ribosomerna.

– Idag har vi relativt god kunskap om hur andningskedjans proteinkomplex sätts ihop. Däremot är det fortfarande en gåta hur det här koordinerande proteinet påverkar ribosomen på molekylär nivå och därmed själva tillverkningen av cytokrom b.

Genetisk modifiering av jäst

För att lösa denna gåta arbetar Martin Ott och hans forskargrupp bland annat med genetisk modifiering av jäst som gör det möjligt att detaljstudera varje enskilt litet steg i proteintillverkningen. De använder sig också av avancerad elektronmikroskopi för att kunna koppla proteinstruktur till funktion. Dessutom kommer det att behövas ny teknik och nya metoder för att få full insikt i denna mycket komplicerade process.

– Den stora utmaningen är att vi rör oss i terra incognita, det vill säga att vi forskar på saker som är helt okända idag. Vi har kunskap om några av komponenterna, men vi vet egentligen inte hur de fungerar. För att komma framåt måste vi utveckla nya hypoteser, ny teknik och nya metoder, säger Martin Ott och fortsätter:

– Det är som att åka skidor på ett ställe där ingen har åkt förut, vi kan inte följa andras spår utan måste hitta vår egen väg.

Martin Otts forskning är grundläggande och nyfikenhetsdriven, men i ett längre perspektiv kan den också bli till nytta för samhället i stort.

– Många olika sjukdomar, så väl som åldrande, är kopplat till mitokondrier som inte fungerar som de ska. Därför kan vår forskning mycket väl få betydelse inom medicinen i framtiden.

Text Anders Esselin
Foto Magnus Bergström