Wallenberg Scholars

Flugforskning som kan bromsa utveckling av Alzheimer

Man skulle kunna säga att Stefan Thor befinner sig i ett myller av små prickar.Med hjälp av bananflugor studerar han centrala nervsystemet och dess 100 miljarder nervceller. Hans forskning har allt mer koncentrerats på utvecklingen av Alzheimer. Förhoppningen är att kunna bidra med rön som ökar chansen att bromsa sjukdomens utveckling.

Flugor i cirkel

Stefan Thor är professor i utvecklingsbiologi vid Linköpings universitet. Han studerar huvudsakligen två forskningslinjer i sitt labb, centrala nervsystemets uppbyggnad och dess nedbrytning, degenerering. Till sin hjälp har han förutom sin forskningsgrupp tusentals bananflugor.

Runt två tredjedelar av bananflugans gener är likadana som människans. Genom att tillföra eller plocka bort normala eller manipulerade gener i flugan kan man studera geners funktion. Flugorna kan också lätt, snabbt och billigt födas upp i laboratoriet. Bananflugor är därför ett mycket populärt modellsystem för forskare över hela världen.

Alzheimerflugor

Centrala nervsystemet är uppbyggt av två olika sorter celler, nervceller och gliaceller. Gliacellerna, är mera outforskade och omfattar flera celltyper med olika funktion. Det verkar som gliacellerna inte kan hjälpa till att läka en skada. Det är också orsaken till att flera kända neurologiska sjukdomar som innebär att nerv- och gliaceller dör, till exempel Parkinsons- och Alzheimers sjukdom, inte är lätta att bota.

I sitt laboratorium skapar därför Stefan Thor flugor med Alzheimerliknade tillstånd för att tillsammans med Per Hammarström och andra Linköpingsforskare försöka förstå sjukdomsprocessen.

– Vi kan introducera och aktivera mänskliga Alzheimergener i flugorna. De får då svårare att flyga, äta och para sig, deras neurologi påverkas och de dör i förtid, konstaterar han.

Livslängden förkortades dramatiskt, från 50 dagar till fem dagar, när flugorna fick en gen med svår Alzheimer. Det verkar framför allt vara två protein, ABetaprotein och Tau, som är inblandade

– Vi vet att de är giftiga, toxiska, men inte hur de blir det. De finns normalt i kroppen.

Stefan har i samarbete med AstraZeneca testat ett 30-tal substanser för att undersöka om de kunde bromsa sjukdomsutvecklingen.

– Vi hittade ett par substanser som förlängde den sjuka flugans livslängd med 15 procent, berättar han.

"Pengarna är som manna från himmeln, nu kan jag bygga upp forskning kring kopplingen mellan nervsystemets degenerering och utvecklingen av Alzheimers, trots att min meritportfölj inom just det området ännu inte hunnit bli så stark."

Läkemedel långt borta

Försöken som var i sin linda var med andra ord lovande, även om steget från fluga till människa är långt. Läkemedelsindustrin är dock, efter åratals mångmiljonsatsningar för att hitta läkemedel mot Alzheimers, skeptiska. Och Stefan vet inte hur det blir med samarbetet med AstraZeneca i fortsättningen.

– Jag är övertygad om att forskarvärlden kommer att hitta ett läkemedel men det kommer att ta tid, kanske 15 år, säger han.

Mikroskåp

Men han tror inte att det räcker med en substans utan att lösningen kommer att vara en kombination av flera, på samma vis som verksamma HIV-preparat.

Det finns för närvarande sju huvudteorier om vad som går fel när Alzheimer utvecklas. Förmodligen är flera av dem riktiga, vilket gör att man måste jobba brett.

Forskarna ser också ett mönster som uppträder i degenerativa sjukdomar även om olika neurologiska sjukdomar påverkar olika typer av nervceller.

– Trots att olika proteiner är inblandade dyker Tau-proteinet påfallande ofta upp, bland annat också i Parkinsons. Det verkar som det finns en gemensam neurodegenerativ process, och det ger hopp om att vissa läkemedel skulle kunna fungera på flera olika sjukdomar.

Nervcellernas utveckling – ett mysterium

Stefan Thors primära forskningsområde är att förstå hur nervcellerna, som i början är stamceller och lika varandra, allt eftersom utvecklas till specialister inom vissa områden.

– Vissa nervceller styr muskler medan exempelvis andra har en databehandlingsfunktion i hjärnan. Frågan är hur de vet vilken identitet de ska utveckla och vad de ska göra. Nervsystemet är nog kroppens mest komplexa system, konstaterar han.

Stefan och hans forskargrupp har bidragit med några insikter om hur nervcellerna etablerar sin identitet.

– Det rör sig om en stegvis process, från stamcell till mogen neuron eller glia.

Stamcellerna bildas på många ställen i det tidiga embryot, och påverkas av olika signaler som talar om för dem vilken del av embryot de befinner sig i, exempelvis i hjärnan eller längre ner, i ryggmärgen.

– När cellerna fått information om vilken plats de befinner sig på, exempelvis framhjärnan, startar detta skurar, kaskader, av information som slutligen bestämmer vilka exakta neuroner och glia celler de ska tillverka. Vi kunde bland annat visa att de så kallade Hoxgenerna är aktiva i processen, att det fungerar som ett slags kroppens GPS-system.

Men han framhåller att det fortfarande är mycket oklart hur processerna går till i detalj.

– Vi vet inte hur stamcellerna vet att vissa celler ska placeras i hjärnan och andra i ryggmärgen. Det är oklart hur den informationen förmedlas.

Men det är inte bara ett mysterium hur stamcellerna utbildas till specialister med tusentals olika funktioner utan också hur det vet hur många celler de ska tillverka.

– Det är en process vi vet ännu mindre om. I Storhjärnan finns det miljarder av vissa typer av celler, medan andra celltyper, i exempelvis hypothalmus, bara finns i omkring tio tusen. Hur kan de veta hur många som behövs för olika funktioner? Det är en viktig fråga att besvara för ökad förståelse av cancer, samt för en effektiv framtida stamcellsbehandling, säger Stefan Thor.

Text Carina Dahlberg
Bild Magnus Bergström