Wallenberg Academy Fellows

Djupare kunskap om akut leukemi

Cancerdiagnosen akut myeloisk leukemi, AML, innebär idag en tuff behandling och en stor risk för återfall. Linda Holmfeldt vill med sin forskning få en mer komplett bild av de förändringar som uppstår i cancercellerna. Målet är att hitta nya biomarkörer för effektivare diagnos och behandling.

Linda Holmfeldt börjar bli varm i kläderna i sin nya hemstad Uppsala och på Rudbecklaboratoriet, där hon forskar om akut leukemi. Våren 2014 återvände hon till Sverige efter drygt fyra år vid St. Jude Children's Research Hospital i Memphis, USA. Det har varit en del att stå i för att få personal och utrustning på plats.

– Det är väldigt roligt att starta en egen forskargrupp, men det tar tid. Uppsala har ett bra forskningsklimat för den typ av studier som jag vill göra, här finns viktiga samarbetspartners och kontakter med kliniken som jobbar med leukemipatienterna.

”Det är en otrolig ära att få det här stödet. En enorm hjälp att komma igång och kunna bygga upp en helt ny forskargrupp inom området akut leukemi.”

I USA studerade hon hur genförändringar leder till akut lymfatisk leukemi (ALL), den vanligaste typen av cancer hos barn. Resultaten publicerades bland annat i den vetenskapliga tidskriften Nature. Hennes forskargrupp på Rudbecklaboratoriet ägnar sig i huvudsak åt den andra formen av akut leukemi, AML, som är vanligast bland vuxna.

Få klarar sig idag

Vid AML startar cancern i så kallade myeloiska celler, en grupp vita blodceller som bildas i benmärgen och deltar i kroppens immunförsvar.

– Akut myeloisk leukemi drabbar ungefär 350 personer om året i Sverige. Den femåriga överlevnaden är cirka 15 procent och många får återfall, det är få som klarar sig långsiktigt, säger Linda Holmfeldt.

Behandlingen med cellgifter och benmärgstransplantationer är mycket tuff. Och den ser ungefär likadan ut som för 40 år sedan, berättar hon.

– Vi behöver förstå mer om vad det är som har gått fel i de celler som blivit cancerogena. Kunskapen kan sedan användas för att hitta effektivare och mer personspecifika behandlingar med mindre biverkningar.

Linda Holmfeldts resa från uppväxten i en liten by utanför Kalix till labbet i Uppsala har varit brokig. Många bananskal, summerar hon. Efter civilingenjörsexamen i bioteknik vid Umeå universitet disputerade hon i molekylärbiologi om jordbakterier. Möjligheten att få lära sig så kallad genomik lockade henne att byta forskningsfält och göra en postdok i USA.

– Den här metoden, som studerar vårt DNA på detaljnivå, kan användas till väldigt mycket. Vid studier av alla typer av leukemi, men också för att identifiera förändringar som ger andra genetiska sjukdomar.

Batteri av verktyg

För att undersöka hur olika cellulära förändringar, inklusive mutationer, påverkar tumörbildningen vid AML tar Linda Holmfeldt hjälp av allt från ren biokemi, cellulära studier (cellinjer) till in vivo-modeller, det vill säga studier i möss.

Hennes forskargrupp kommer att jämföra blodceller från AML-patienter som fått återfall med celler från när de precis fått sin diagnos. Det har aldrig gjorts förut på denna detaljerade nivå. Cellparen kommer från biobanker i Uppsala och Stockholmsregionen och förvaras i frysrummet intill Linda Holmfeldts kontor.

– Tidigare forskning har framför allt studerat mutationer av DNA i det initiala diagnosskedet. Men det är ofta återfallet som dödar patienten, återfallscellerna är nästan alltid resistenta mot behandling och vi vill förstå varför.

Tack vare den nya generationen DNA-sekvenseringsmaskiner finns det nu möjlighet att studera hela arvsmassan på en gång i cancercellerna, och det jämförs med ett normalt cellprov från samma patient. På så vis kan man se vad som är specifikt för en cancergen.

Gruppen kommer också att utforska så kallade epigenetiska förändringar i cellerna. De kan uppstå på olika delar av antingen DNA (som innehåller den genetiska koden) eller på de proteiner som DNA rullas upp på.

– Beroende på var de epigenetiska förändringarna sitter och hur många de är så kan det leda till att en gen stängs av eller sätts på, vilket medför att aktiviteten i cellen förändras.

Hoppas få en helhetsbild

Även proteinbildningen i cellerna undersöks. Proteinerna är cellens verktyg, de gör jobbet och bygger upp verksamheten, förklarar Linda Holmfeldt. Till slut kommer gruppen ha en mängd data att utvärdera.

– Resultaten från de olika stegen i cancercellens utveckling är intressanta var för sig, men genom att integrera dem och göra en systembiologisk analys hoppas vi få en komplett bild av hur cellen fungerar.

Linda Holmfeldt bygger upp sin forskargrupp helt från början. Denna process har underlättats avsevärt tack vare etableringsstödet från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse och anslaget från Wallenberg Academy Fellows, konstaterar hon.

– Målet är att hitta nya biomarkörer som kan användas för att enklare kunna ställa diagnos, förutsäga sjukdomens förlopp och leda till nya skonsammare behandlingar.

På St. Jude Children's Research Hospital finns en gemensam cafeteria för de sjuka barnen, deras anhöriga, sjukvårdspersonal och forskare.

– Där blev vi dagligen påminda om varför vi forskar. Av den anledningen driver jag även ett sidoprojekt här på labbet som handlar om AML hos barn och bygger vidare på mina tidigare forskningsresultat inom barn-ALL.

Text Susanne Rosén
Bild Magnus Bergström