Projektanslag

De går på djupet med överraskande immunproteiner

Komplementsystemet är en samling proteiner i blodet som bekämpar infektioner. Nyligen visade forskare i Malmö att proteinerna även finns inuti celler och styr bland annat insulinproduktionen. Nu undersöker de vad det kan betyda för utveckling och behandling av diabetes.

1919 års Nobelpris gick till den belgiske professorn Jules Bordet, för hans upptäckt av komplementsystemet. Det har alltså varit känt i hundra år att det finns proteiner som fungerar som en del av vårt immunförsvar genom att bekämpa inkräktande virus och bakterier. Med tiden har det visat sig att proteinerna är omkring 40 stycken och att de finns i stora mängder i blodet, men även i många andra vävnader. De angriper inte bara inkräktare utan städar också upp genom att identifiera döda och skadade celler och ämnen som ska rensas ut ur kroppen, och ”märka” dem så att celler i immunförsvaret känner igen dem, slukar och bryter ner dem. Men ingen har undersökt om komplementsystemet också finns inuti cellerna – förrän nu.

Inget självklart samarbete

Anna Blom, som forskar på komplementsystemet, började diskutera saken för flera år sedan med diabetesforskaren Erik Renström, som arbetar våningen under henne på Wallenberglaboratoriet i Malmö. Anna är expert på vad som händer utanför cellerna. Erik är expert på sådant som händer inuti cellerna, framför allt de insulinproducerande betacellerna.

– Det var inte så att vi letade upp någon uppenbar samarbetspartner. Snarare var det ett skott ut i mörkret. Men det är så jag tycker att det ska vara – man börjar, och ser hur verkligheten ser ut, säger Erik Renström.

De gjorde många tester som inte visade något av intresse. Men till slut fick de napp. I betacellerna finns höga nivåer av två komplementproteiner som kallas CD59 och C3. Det är bland annat de som nu studeras i projektet med finansiering från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.

En helt annan roll inuti cellen

CD59 visade sig vara nödvändigt för att cellerna skulle kunna utsöndra insulin. Proteinet fungerar som en krok som vid cellmembranet fäster de små insulinbubblor som cellen producerar, så att de kan öppnas och släppa ut sitt innehåll utanför cellen. Forskarna ska undersöka om möss som saknar gener för CD59 utvecklar diabetes, och om patienter med diabetes verkar ha lägre halter av CD59 än andra.

– Utanför cellen är CD59 en komplementhämmare, ett protein som skyddar våra egna celler så att komplementförsvaret inte anfaller dem också. Men jag tror inte att proteinets funktion inuti cellen har något med komplementsystemet att göra. Det har en annan roll där, säger Anna Blom.

Erik Renström funderar över om funktionen hos CD59 försämras vid diabetes, exempelvis för att det byggs på med sockermolekyler. Kanske kan man skydda proteinet på något sätt så att sjukdomen inte förvärras så snabbt.
Vad C3 gör i cellen vet de ännu inte, men de gissar att proteinet spelar roll för ämnesomsättningen. Kanske har det också betydelse vid transplantation av betaceller, eftersom det skyddar kroppen mot främmande substanser. I så fall skulle man kunna hämma C3 och få bättre resultat vid transplantationer.

Material från tjugo år en rik källa

Forskningen bygger bland annat på material från den biobank med betaceller som finns vid Lunds universitets Diabetescenter, LUDC. Prover har samlats in från diabetiker under 20 års tid, och till det kommer material som blir över vid transplantation av betaceller. Materialet är genetiskt kartlagt, så för att undersöka om ett visst protein finns i cellerna behöver man bara känna till vilken gen som kodar för det.

– Vi kunde gå till dem med en lista och säga ”visa oss vad som finns”, så fick vi veta vilka gener som uttrycks i de här cellerna. Det visade sig finnas väldigt mycket av CD59, och även av C3. Det här tror jag är framtiden, att forska på de enorma mängder data som redan finns insamlade, säger Anna Blom.

Förutom CD59 och C3, ska forskarna i projektet undersöka ett protein kallat amylin, som produceras tillsammans med insulin, och hur det samspelar med komplementproteinet C4BP. Om det produceras för mycket amylin kan det bildas utfällningar, ett slags små fibrer som dödar betacellerna. C4BP kan binda amylinet, och därmed kanske skydda cellerna. Forskarna ska studera processen med ett nytt fluorescensmikroskop som projektet finansierar. Det arbetet drivs tillsammans med proteinkemisten Sara Linse.

– Att vi har helt olika kompetenser i projektet är väldigt utvecklande. Det här var faktiskt den roligaste ansökan om forskningsmedel jag har skrivit i mitt liv. Det var en kreativ process, vi visade texten för varandra och diskuterade, säger Anna Blom.

I flera år har kollegor som de mött på vetenskapliga konferenser tittat skeptiskt på det som forskarna i Malmö gör. Men nu börjar intresset vakna, och fler grupper undersöker kopplingen mellan komplementsystemet och diabetes.

– Fast jag tror fortfarande att det kommer att ta tid innan folk helt har accepterat att komplementproteinerna har funktioner inuti cellerna, säger Anna Blom.

Text Lisa Kirsebom
Bild Magnus Bergström