Projektanslag

Dålig städning påverkar diabetes, fetma och neurodegenerativa sjukdomar

Nedsatt autofagi påverkar en rad sjukdomar som diabetes, fetma, Alzheimer, Parkinson och ALS men även själva åldrandet. Autofagi är cellens städpatrull. Den ska rensa bort skräp i form av skadliga molekyler, som kan leda till mutationer och amyloidbildning – ansamling av proteinklumpar – som har betydelse för ett flertal sjukdomar.

Helena Edlund, professor i molekylär utvecklingsbiologi vid Umeå universitet, och hennes medarbetare ska med hjälp av projektanslaget från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, fördjupa forskningen kring sambandet mellan ”kroppens städpatruller” och bukspottkörtelns insulinproducerande betaceller. De vill också ta reda på varför och på vilket sätt autofagin påverkas av fetma och ålder.

– Ett särskilt enzym – AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK)– får fart på reningsprocessen i alla celler. I det här projektet ska vi aktivera enzymet på kemisk och genetisk väg, och se om renare betaceller fungerar bättre och överlever längre, säger Helena Edlund.

Man vet sedan tidigare att autofagin försämras av fetma och av kroppens åldrande och att det finns en koppling till neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimer, ALS och Parkinson. Typiskt för neurodegenerativa sjukdomar är att det bildas skadliga amyloid av proteiner som klumpar ihop sig, aggregerar.

Höga insulinnivåer förstör

Helena Edlund menar att även höga insulinvärden försämrar autofagin och skapar proteinaggregat.

– Det har varit lite förbisett att det finns en koppling mellan amyloidbildning och typ 2-diabetes. Äldre och överviktiga utvecklar ofta insulinresistens, en okänslighet mot insulin. Det är i sig inget problem så länge det finns fungerande betaceller. Men när alltför många betaceller stressas ansamlas amyloid vilket stör betacellens funktion, och på sikt dess överlevnad, vilket leder till utveckling av typ 2-diabetes. Det verkar som om ”städpatrullen” inte längre kan göra sitt jobb med att städa bort proteinaggregaten.

En orsak till att amyloidbildningens roll för utveckling av typ 2-diabetes tidigare inte uppmärksammats fullt ut är att de flesta försök utförs på gnagare, och hos dem bildas inte de giftiga proteinaggregaten i betacellerna.

– Vi använder därför en genetiskt modifierad, humaniserad mus som uttrycker det mänskliga proteinet som bildar amyloid. Målet är att förstå autofagins betydelse för att förhindra uppkomsten av amyloidaggregaten som på sikt är dödliga.

Helena Edlund menar att det går att återskapa betacellernas funktion.

– Jag tror att det går att backa bandet och hämma amyloidbildningen i betacellen så länge störningen i cellfunktion inte har gått alltför långt.

Läkemedelskandidat

I företaget Betagenon, som Helena driver tillsammans med sin man professor Thomas Edlund, jobbar man med en läkemedelskandidat för att öka autofagin och hämma amyloidbildning.

– Vi har gjort studier på feta möss med den och det har visat sig att de inte blir prediabetiska, det vill säga inte utvecklar förstadier till diabetes. I det här projektet studerar vi också Langerhanska öar från diabetiker och icke diabetiker för att jämföra autofagin hos de båda grupperna. Det resultat vi hittills har fått tyder på att autofagin är försämrad hos diabetiker. Vi vill nu förstå orsak och verkan, konstaterar Helena Edlund.

Langerhanska öar består till stor del av betaceller som producerar insulin.

– Vår förhoppning är att Betagenons läkemedelskandidat som aktiverar enzymet AMPK och därigenom autofagin, motverkar amyloidbildning och därmed försämrad betacellsfunktion och utveckling av typ-2 diabetes.

Fasta och motion

Ett annat sätt att hålla nere insulinnivåerna och motverka utvecklingen av typ 2-diabetes är något som vi alla känner till och kan göra – att hålla nere på kaloriintaget och motionera.

– 2011 gjordes en studie på ett antal personer med fetma. Under en vecka fick de endast äta 600 kalorier per dag. Det visade sig att deras glukos- och insulinnivåer gick ner till normala värden. Allt som gör att vi kan hålla jämna, normala insulinnivåer som inte hämmar autofagin är bra, konstaterar Helena Edlund.

Detta ger också stöd för teorin att det kan vara bra att fasta ibland.

– Fasta är något som finns sedan långt tillbaka i alla kulturer. Fastan ger cellerna tid att städa med hjälp av autofagin.

Hon hoppas att man i framtiden på hälsocentralerna, istället för sockerbelastning, ska kunna mäta insulinnivåerna med ett enkelt nålstick.

Höga insulinnivåer hämmar inte bara autofagin utan driver också på utvecklingen av fettlever och därmed insulinresistens i levern, vilket i sin tur leder till att levern börjar pumpa ut socker. Höga insulinnivåer kan också påverka utveckling av cancer.

– Allt fler barn och unga får fettlever på grund av att de dricker för mycket sötade drycker. Just det tillståndet kan man lyckligtvis behandla, men det kan leda till kronisk diabetes och skrumplever. Utvecklingen är fruktansvärd, och det bästa och mest effektiva motmedlet är att ändra diet och börja motionera, menar Helena Edlund.

Text Carina Dahlberg
Bild Magnus Bergström