Wallenberg Academy Fellows

Beräknar proteiners evolution

På bara några decennier har vissa enzymer utvecklat förmågan att bryta ned organosfosfater, giftiga kemikalier som finns i pesticider och nervgas. Lynn Kamerlin använder avancerade datorberäkningar för att förstå den snabba evolutionen. Målet är att kunna skräddarsy enzymer och bidra till nya behandlingar mot organofosfatförgiftning.

Att Lynn Kamerlin forskar inom just beräkningsbiologi känns logiskt när hon engagerat berättar om sina favoritämnen, och att hon skrev sitt första datorprogram när hon var fyra år gammal.

– Jag älskar kemi, och matematik. Grunden till biologi är ju kemi, för vi är alla uppbyggda av molekyler och kemiska reaktioner. I min forskning om hur enzymer utvecklas för jag ihop dessa tre områden.

Enzymer är de proteiner som katalyserar kemiska reaktioner i våra celler. Lynn Kamerlin är särskilt intresserad av enzymer som på naturlig väg lärt sig bryta ned industriellt producerade organosfosfater. Sedan andra världskriget finns dessa hälsofarliga kemikalier i pesticider, bekämpningsmedel, och nervgaser.

– Många tror att evolution av nya proteiner är något som tar jättelång tid, men nu vet vi att det kan ske mycket snabbt. Bakterier som blir resistenta mot antibiotika och cancerceller mot cellgifter är andra exempel där naturen snabbt anpassat sig.

I Europa är pesticider som innehåller organofosfater förbjudna, men de används fortfarande i utvecklingsländer. Upp emot en miljon människor dör eller blir sjuka av pesticidförgiftning varje år, uppskattar Lynn Kamerlin. Förhoppningen är att forskningen ska komma till nytta i nya enzymatiska behandlingar mot organofosfatförgiftning.

Studerar på atomnivå

Med hjälp av avancerade datorberäkningar och simuleringar försöker Lynn Kamerlin förstå, in i minsta detalj, hur enzymernas reaktioner successivt har förändrats. Mycket av hennes tid ägnas åt att titta på siffror och grafer för att hitta trender.

– Hela vår kropp är styrd av proteiner. Vi börjar nu lära oss på atomnivå hur proteinevolution sker. Jag hoppas en dag kunna göra en riktad evolution i en superdator, och få fram enzymer med specifika reaktioner.

Trots det stora naturvetenskapliga intresset var forskningskarriären länge en reservplan. För parallellt med doktorandstudierna vid University of Birmingham i Storbritannien läste Lynn Kamerlin musik. Målet var att bli konsertpianist på heltid. Men så skadade hon sina händer och satsade istället helhjärtat på forskningen.

Innan Lynn Kamerlin år 2011 kom till Uppsala arbetade hon bland annat tre år i Arieh Warshels forskargrupp vid University of Southern California, USA. Warshel fick Nobelpriset 2013 för ”utvecklandet av flerskalemodeller för komplexa kemiska system”.

– Det är väldigt effektiva metoder som vi också använder här i våra studier för att teoretiskt designa enzymer.

Ombytliga enzymer

I Sverige började Lynn Kamerlin forska inom ett väldigt hett område, så kallad katalytisk promiskuitet. Det har visat sig att många enzymer kan katalysera inte bara en utan många olika reaktioner, förklarar hon.

– De har förmågan att lätt specialisera om sig och det är viktigt för deras evolution. Enzym som skapar och bryter fosfatbindningar är ofta mycket ”promiskuösa”.

Ett av dessa ombytliga enzym är PON1. Det har utvecklat förmågan att effektivt bryta ned organofosfater från pesticider och har stor potential att användas för behandling av akut organofosfatförgiftning. Lynn Kamerlins grupp tittar också på andra enzymer som har utvecklat olika kemiska lösningar för samma reaktion.

– Vi jämför och kartlägger enzymernas utvecklingsprocesser och försöker se om det finns en modell som förklarar allt.

Det krävs tvärvetenskapligt arbete för att nå målen, konstaterar Lynn Kamerlin. Hennes forskargrupp på Uppsala universitet består även av teoretiska fysiker och mikrobiologer. I projektet som fått finansiering av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse har hon ett nära samarbete med en experimentell forskargrupp i Israel.

– Samarbetet med Dan Tawfiks grupp på Weizmann Institute of Science, som ligger långt framme inom området proteinevolution, hade inte varit möjligt utan det här stödet. Jag lär mig otroligt mycket av våra samtal.

Höga ambitioner

Nästa fas är att kunna automatisera proteinevolutionen i en superdator. Forskargruppen utvecklar därför även nya beräkningsmetoder.

– Projektet pushar gränsen för vad som är möjligt med de datorresurser som finns idag. Hela problemet kommer aldrig lösas av en enda forskargrupp, även om den är bäst i världen. Jag försöker forma en del som har vår stämpel inom området.

“Det viktigaste för mig är att det har möjliggjort ett mycket spännande grundforskningsprojekt som hade varit svårt att finansiera långsiktigt på annat sätt. För en ung forskare är det en dröm.”

Lynn Kamerlin talar passionerat om sitt arbete. Hon siktar inte bara på toppresultat i sin forskning utan vill också påverka forskningsvärlden. Under 2014-2015 är hon ordförande för Europas Unga akademi och arbetar bland annat med att förbättra kvinnliga forskares villkor.

– Forskningspolitik står mig nära hjärtat. Att i framtiden få en ledande roll i en stor europeisk forskningsorganisation är en dröm.

Text Susanne Rosén
Bild Magnus Bergström