Projektanslag

Genfynd i Uppsala kan förklara allvarlig kvinnosjukdom

Vid SLE blir immunförsvaret av okänd anledning aggressivt och attackerar den egna vävnaden. Sjukdomen kan slå mot många olika delar av kroppen. Nio av tio drabbade är kvinnor, och det finns en stor ärftlig komponent.

Ann Christine Syvänen i labbet

På senare år har Ann-Christine Syvänen och hennes kollegor funnit gener som är riskfaktorer för SLE, och nu fortsätter forskningen med syftet att studera hur generna fungerar på molekylär nivå för att belysa orsakerna till sjukdomen.

Omkring 6 000 svenskar lider av SLE. Det är en kronisk autoimmun reumatisk sjukdom som kan slå mot i princip alla organ i kroppen. Njurar, hjärta, lunga, centrala nervsystemet och blodkärl kan bli angripna.

Vissa patienter får det röda fjärilsliknande utslaget över näsa och kinder, som också har gett sjukdomen dess namn. Lupus erythematosus betyder "rött vargbett" på latin. Det är en mycket allvarlig sjukdom, förklarar Ann-Christine Syvänen, som är professor i molekylär medicin vid Uppsala universitet.

– SLE förekommer i många olika former och kan vara mycket svårbehandlad. Det är en systemisk sjukdom, och alla kroppens organ kan i princip drabbas. Det är också därför SLE anses som en modellsjukdom för autoimmuna sjukdomar, vilket gör att forskningen blir intressant även i ett vidare perspektiv.

Sjukdomen beror sannolikt på ett komplicerat samspel mellan arv och miljö, men den ärftliga komponenten är mycket hög, omkring 70 procent visar tvillingstudier. Under senare år har nya gener identifierats, som forskarna vet kan öka risken för att drabbas av SLE. Nu vet man att ett 40-tal olika delar av arvsmassan innehåller riskgener, och flera av dem har upptäckts av Ann-Christine Syvänen och hennes medarbetare i Uppsala.

Unikt patientmaterial

De framgångsrika resultaten bygger på tillgången till ett patientmaterial som är en guldgruva för svensk medicinsk forskning. Insamlingen sker inom ramen för ett nationellt SLE-nätverk som inkluderar forskare från hela Sverige och leds av Lars Rönnblom, professor och överläkare på reumatologiska kliniken vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. Sammanlagt har omkring 1 200 SLE-patienter gett sitt samtycke till att deras prover används i forskningssyfte. Materialet började samlas in redan för tio år sedan och fylls på fortlöpande.

– De svenska proverna är väl karakteriserade och man använder alltid samma diagnostiska kriterier. Det är av väldigt stor betydelse när man utför genetiska studier, säger Ann-Christine Syvänen.

De upptäckta generna har sannolikt viktiga funktioner inom immunsystemet, och det har gjorts en del överraskande fynd. En av de identifierade generna, TNIP1, kodar för ett protein som även deltar i en signalväg med en nyckelroll vid systemisk inflammation. Dessutom kan TNIP1-proteinet samverka med ett annat protein, vars gen är kopplad till flera autoimmuna sjukdomar.

– Vi har även funnit andra gener, som är gemensamma för autoimmuna sjukdomar. Det visar på det komplexa samspelet inom immunsystemet vid många reumatiska sjukdomar. Nu ska vi i det nya projektet börja studera genernas funktion och kartlägga hur de uttrycks. Syftet är att titta väldigt noggrant på fenotyperna, klassificera dem och se om vi kan urskilja olika undergrupper av SLE.

Forskarna skapar ett modellsystem på konstgjord väg för att kunna studera sjukdomen i detalj. Man isolerar blodceller från friska blodgivare och fraktionerar cellerna i olika celltyper. Sedan behandlas cellerna med immunkomplex som liknar situationen i SLE.

– Vi försöker "apa efter" SLE i blodcellerna och på det viset kan vi få reda på vilka celltyper som är viktiga i olika skeden, vilka gener som uttrycks och hur de regleras och eventuella epigenetiska förändringar i cellerna.

Bättre behandling på lång sikt

Eftersom orsakerna till SLE ännu är okända så har nya behandlingsmetoder dröjt. Men de senaste årens ökade kunskap har ändå inneburit vissa framsteg. Under 2011 registrerades ett nytt biologiskt läkemedel baserat på antikroppar mot en tillväxtfaktor för B-lymfocyter, som är en av de celltyper som är viktiga i sjukdomsprocessen. Men det är en mycket dyr behandling.

I kliniska prövningar testas också en cytokinhämmare riktad mot interferon, som tros spela en viktig roll i sjukdomen. Interferon är ett protein som utsöndras i samband med infektioner och som hjälper till att stimulera immunförsvaret, bland annat när vi drabbas av virussjukdomar. I normala fall sjunker interferonproduktionen när infektionen går ur kroppen, men avstängningen fungerar inte i sjukdomstillstånd som SLE. I stället är det ständigt aktivt och triggar immunförsvaret att angripa kroppens egna celler.

Kopplingen till interferon stärktes när Ann-Christine Syvänen för några år sedan kunde lokalisera riskgener för SLE bland de gener som finns inom interferonsystemet.

– Men det är komplicerade samband och vi förväntar oss inte att kunna få fram några nya mediciner inom det här projektet. Ambitionen är att skapa en bättre förståelse för de grundläggande mekanismerna och kunna ge nya infallsvinklar även för andra autoimmuna sjukdomar. Kanske kan vi även skapa bättre prognosverktyg för vilka patienter som löper risk att drabbas av följdsjukdomar, som till exempel stroke.

Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström